Síntesis de colesterol total, La molécula, Síntesis Robinson, Síntesis de Woodward, Enlaces externos

Síntesis de colesterol total en la química describe la síntesis total del colesterol biomoléculas complejas y se considera un gran logro científico. El grupo de investigación de Robert Robinson con John Cornforth publicó su síntesis en el año 1951 y el de Robert Burns Woodward con Franz Sondheimer en 1952. Ambos grupos competían por primera publicación desde 1950 con Robinson que se inició en 1932 y Woodward en 1949 - Según el historiador Greg Mulheirn el esfuerzo Robinson se vio obstaculizado por su estilo de liderazgo y la microgestión de los esfuerzos Woodward fue facilitada en gran medida por sus buenas relaciones con la industria química . Alrededor de 1949 los esteroides como la cortisona se producen a partir de los recursos naturales, pero caros. Las empresas químicas Merck y Co. y Monsanto vieron oportunidades comerciales para la síntesis de esteroides y no sólo financian Woodward, sino también le proporcionaron grandes cantidades de ciertos productos químicos intermedios de plantas piloto. El trabajo duro también ayudó el esfuerzo Woodward: uno de los compuestos intermedios se llamaba Christmasterone ya que se sintetiza en la Navidad de 1950 por Sondheimer.

Otros esquemas de colesterol también se han desarrollado: colesterol racémico se sintetizó en 1966 por WS Johnson, se informó el enantiómero colesterol en 1996 por Rychnovsky y Mickus y en 2002 por Jiang y Covey

La molécula

El colesterol es un alcohol tetracíclico y un tipo de esterol. Añadido al marco de esterol con el grupo alcohol en la posición 3 son 2 grupos metilo en las posiciones de carbono 10 y 13 y un grupo 2-isooctilo en la posición 17 - La molécula está insaturado en la posición 5,6 con un grupo alqueno. El número total de estereocentros es 8 - La molécula de colesterol no natural que también se ha sintetizado se llama ent-colesterol.

Síntesis Robinson

La síntesis de Robinson es un ejemplo de una síntesis llamado relé. Como muchos de los productos químicos intermedios que ya eran conocidos y disponibles a partir de recursos naturales, todo lo que se necesita para una síntesis formal era la prueba de que estos intermediarios pueden estar unidos entre sí por medio de síntesis química. Punto de partida para la síntesis Robinson era 1,6-dihidroxi 1 que se convirtió en unos 20 pasos en el entonces ya conocido androsterona 4. Ruzicka había demostrado ya en 1938 que la androsterona se podría convertir en androstenediona 5 y Robinson demostró su conversión a dehidroepiandrosterona 6 también ya un compuesto conocido. La conversión de pregnenolona a 6 y 7 a continuación, a alopregnanolona 8 permitió la adición del grupo de cola como el acetato en 9 y a continuación, la conversión a colestanol 10.

La conversión de colestanol al colesterol ya se demostró por la oxidación de la cetona, la bromación a la bromocetona y la eliminación de la enona.

La conversión de colestenona en colesterol por el método de Dauben y Eastham consistió en la reducción del acetato de enol y fraccionamiento con digitonina para el aislamiento del isómero correcto.

Síntesis de Woodward

Punto de partida para la síntesis Woodward fue la hidroquinona 1 que se convirtió en cis-bicicleta 2 en una reacción de Diels-Alder de butadieno. La conversión en el isómero trans deseado 5 se llevó a cabo mediante la síntesis de la sal de enolato de sodio 4 seguido de acidificación. Reducción a continuación, dio diol 6, una deshidratación dio cetol 7, desoxigenación de su acetato de cinc elemental dio enona 8, formilación dio enol 9, Michael acetato de adición de cetona de vinilo dio diona 11 que en la reacción con KOH en dioxano dio vehículo de tres ruedas 12 en una condensación aldólica con la eliminación del grupo formilo. En la siguiente serie de pasos de oxidación dio diol 13, la protección dio acetonida 14, hidrogenación dio 15, formilación dio enol 16 que protege como la enamina 17 dio el anión de potasio a través de 18, el ácido carboxílico 19 por reacción con cyanoethylene utilizando Triton B como la base .

El ácido 19 se convierte en lactona 20 y reacción con cloruro de metilmagnesio dio cetona tetracíclico 21. El tratamiento con ácido periódico y piperidina aceate dio aldehído 24 a través de diol 22 y 23 dialdehído. La oxidación de dicromato de sodio dio el ácido carboxílico 25, el tratamiento diazometano dio éster metílico de 26 y borohidruro de sodio el alcohol alílico 27. Resolución quiral de este compuesto racémico con digitonina produjo quiral 28 y en la oxidación de Oppenauer quiral 29. La hidrogenación dio el alcohol 30, la oxidación de ácido crómico dio cetona 31, la reducción estereoselectiva borohidruro de sodio dio el alcohol 32, la hidrólisis seguida por acilación de etilo dio 33, el tratamiento con cloruro de tionilo dio cloruro de acilo 34 y cadmio metil la cetona 35.

En la etapa final de reacción de 35 con bromuro de isohexylmagnesium 36 dio diol 37, el tratamiento con ácido acético dio deshidratación y luego hidrogenación dio acetato de 38. La hidrólisis de este éster dio colestanol 39. La ruta desde colestanol al colesterol ya era conocido.

Enlaces externos

  • Woodward colesterol Synthesis@SynArchive.com