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La selegilina es un fármaco utilizado para el tratamiento de la enfermedad, la depresión en etapa temprana de Parkinson y la demencia senil. En dosis clínicas normales es un inhibidor irreversible selectivo de la MAO-B. Sin embargo, en dosis más grandes que pierde su especificidad y también inhibe la MAO-A. Restricciones dietéticas son comunes para los tratamientos IMAO, pero se han encontrado restricciones dietéticas especiales para dosis más bajas que son innecesarias, y restricciones en la dieta parecen ser innecesarios en dosis estándar cuando selegilina se toma como Emsam, la forma de parche transdérmico, como hay eventos adversos debido a la dieta nunca han sido reportados con Emsam. La droga fue descubierta por Jozsef Knoll et al. en Hungría. La selegilina pertenece a una clase de medicamentos llamados fenetilaminas. La selegilina es un derivado levometanfetamina con un grupo propargilo unido al átomo de nitrógeno.

Usos médicos

El uso principal de la selegilina es en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Se puede utilizar por sí solo o en una combinación con otro agente, más a menudo de L-DOPA. Para los pacientes con Parkinson recientemente diagnosticado, algunos afirman que la selegilina retrasa la progresión de la enfermedad, aunque esta afirmación no ha sido ampliamente aceptada y la metodología ha sido rechazada por la Administración de Alimentos y Drogas. Se retrasa el punto de tiempo cuando se hace necesario 10 a 12 a 18 meses, lo cual es beneficioso pesar de no ser una evidencia definitiva de la neuroprotección el tratamiento con L-DOPA. La idea detrás de la adición de selegilina a la levodopa es disminuir la dosis de levodopa y por lo tanto reducir las complicaciones motoras de la terapia con levodopa. Las comparaciones de los pacientes en tratamiento con levodopa placebo frente a la levodopa selegilina mostró que la reducción de la selegilina permitido de la dosis de levodopa en un 40%. La selegilina levodopa también se extendió el tiempo hasta la dosis de levodopa tuvo que ser aumentado 2,6-4,9 años. Como resultado hubo menos complicaciones motoras en grupos selegilina. En un ensayo, selegilina levodopa se detuvo completamente el progreso de la enfermedad de Parkinson durante 14 meses, mientras que en el grupo placebo levodopa el deterioro de la condición de los pacientes continuó. Sin embargo, la interpretación de esta prueba como una prueba de la acción neuroprotectora de la selegilina ha sido cuestionada.

Al 28 de febrero de 2006, la selegilina también ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento de la depresión mayor mediante un parche transdérmico. La selegilina se utiliza también en la medicina veterinaria para el tratamiento de los síntomas de la enfermedad de Cushing y la disfunción cognitiva en perros. Al 26 de junio de 2006, un parche transdérmico selegilina está siendo probado por su eficacia en el tratamiento del TDAH.

Varios estudios clínicos están en marcha para evaluar la eficacia de la selegilina en ayudar a las personas a dejar de fumar tabaco o cannabis.

Los efectos adversos

Debido a los metabolitos primarios de L-anfetamina y L-metanfetamina, acciones selegilina muchos efectos secundarios observados con estos estimulantes simpaticomiméticos. Los efectos secundarios leves como mareos, boca seca, dificultad para conciliar o mantener el sueño, dolor muscular, erupción cutánea, náuseas y estreñimiento se han visto. Los efectos secundarios más graves, como dolor de cabeza, taquicardia, arritmia, alucinaciones, corea, o dificultad para respirar deben ser investigados por profesionales de la salud inmediatamente.

Farmacología

Farmacocinética

La selegilina tiene una baja biodisponibilidad oral, lo que aumenta a moderado cuando se ingiere junto con una comida rica en grasas, la molécula es soluble en grasa.

Biodisponibilidad oral de selegilina se incrementó drásticamente en las mujeres que toman anticonceptivos orales. Esto podría conducir a la pérdida de la MAO-B selectividad en favor de un MAO-A selectividad, que a su vez haría que los pacientes susceptibles a los riesgos habituales de los IMAO no selectivos tales como crisis hipertensiva inducida por tiramina y la toxicidad de serotonina cuando se combina con serotonergics como los ISRS .

Mecanismo de acción

La selegilina es un inhibidor selectivo de la MAO-B; MAO-B metaboliza la dopamina y de la feniletilamina. La selegilina presenta poco beneficio terapéutico cuando se utiliza de forma independiente, sino que mejora y prolonga los efectos antiparkinsonianos de levodopa.

 Los metabolitos desmetilselegilina

N-desmetilselegilina puede tener propiedades anti-apoptóticas neuroprotectores. Un estudio multicéntrico grande sugiere una disminución de la progresión de la enfermedad de Parkinson, pero puede haber reflejado otra respuesta sintomática. Desmetilselegilina es metabolizado por CYP2C19.

 L-anfetamina y L-metanfetamina

La selegilina se metaboliza en parte a L-metanfetamina, uno de los dos enantiómeros de metanfetamina in vivo. Se observó un patrón metabólico característica, ejemplificado por una relación de L-metanfetamina a L-anfetamina de alrededor de 2,8. Estos estereoisómeros se consideran mucho menos psicoactivas y tienen poco potencial de abuso en contraste con su D-isómeros. Sin embargo, un efecto estimulador sobre la actividad locomotora y la síntesis de dopamina puede ser causada en parte por la acción de la L-metanfetamina, que una vez se pensó que era un metabolito inactivo. Este efecto locomotora a dosis terapéuticas no era aparente en comparación con el placebo, pero ambos L-anfetamina y L-metanfetamina tenido efectos positivos sobre la expresión genética para mejorar la memoria en ratas y otros animales.

Esta vía metabólica también puede causar que las personas que toman selegilina en dar positivo por anfetaminas y metanfetaminas o en las pruebas de detección de drogas.

Interacciones

La selegilina en combinación con petidina no se recomienda ya que puede dar lugar a efectos adversos graves, selegilina en combinación con los inhibidores de la MAO no selectivos mayores o en combinación con el reversible inhibidor de la MAO-A moclobemida requiere una dieta baja en tiramina. El riesgo de un síndrome de la serotonina cierto con los ISRS y selegilina es bastante baja y la combinación se pueden tomar juntos sin evento si se utiliza precaución.

Cuestiones jurídicas

Posiblemente debido a la similitud estructural a los estimulantes ilegales, selegilina ha sido clasificado como una sustancia controlada en Japón y por lo tanto sólo puede ser obtenida con una licencia del gobierno prescripción o especial.

E para el éxtasis del escritor, activista y defensor de éxtasis Nicholas Saunders destacó los resultados de pruebas que demuestran que determinadas partidas de la droga también contienen selegilina. Las remesas de éxtasis conocidas como "Strawberry" contenían lo Saunders describió como una "combinación potencialmente peligrosa de la ketamina, efedrina y la selegilina," al igual que una partida de "Sitting Duck" pastillas de éxtasis.

La selegilina no es una sustancia controlada en los EE.UU., pero se requiere una receta médica para obtenerlo.

Emsam

En febrero de 2006 la Administración de Drogas y Alimentos de EE.UU. aprobó Emsam, el primer parche transdérmico para uso en el tratamiento de la depresión mayor. El una vez al día patch funciona mediante la entrega de selegilina a través de la piel y en el torrente sanguíneo. Emsam se puede utilizar sin las restricciones alimentarias que son necesarios para todos los inhibidores de la MAO orales que han sido aprobados para el tratamiento de la depresión mayor, aunque la FDA requiere advertencias sobre las restricciones dietéticas para las dosis mg 9 y 12 debido a las preocupaciones teóricas no son compatibles con ningún reporte de adverso acontecimientos. Viene en tres tamaños que ofrecen 6, 9 ó 12 mg de selegilina por 24 horas. El parche es una matriz que contiene tres capas que consta de un soporte, una capa de fármaco adhesivo, y un revestimiento de liberación que se coloca contra la piel. EMSAM fue desarrollado por Somerset Pharmaceuticals, Inc. En diciembre de 2004, Bristol-Myers Squibb y Somerset firmaron un acuerdo que prevé Bristol-Myers Squibb con los derechos de distribución para comercializar EMSAM después de la aprobación en los Estados Unidos.

Zelapar

Zelapar es una preparación transmucosa para la administración humana de la selegilina. La pastilla de disolución rápida se coloca entre la mejilla y la encía y el medicamento entra directamente en el torrente sanguíneo. Porque el metabolismo hepático de primer paso se omite, la dosis efectiva es menor que la selegilina oral. Informes, efectos secundarios gastrointestinales se reducen en comparación a la selegilina oral. Zelapar es fabricado por Valeant Pharmaceuticals.

Química

La selegilina, N-metil-N - 2-metil-1-feniletil-2-amina, se sintetizó mediante la alquilación de-metanfetamina usando bromuro de propargilo.

Historia

La selegilina fue descubierto en Hungría en 1960. Joseph Knoll, una cátedra de farmacología de la Universidad Semmelweis de Budapest, estaba interesado en la fisiología de la "unidad" y las diferencias entre alto y bajo rendimiento individuos. Para su investigación, él requiere de una molécula tal efecto psicoestimulante anfetamina combinado con un efecto de "psico-enérgica" de los inhibidores de la monoamino oxidasa. Para ello, se decidió combinar en la misma molécula de las características estructurales de la IMAO pargilina y anfetaminas psicoestimulantes. Knoll era un amigo cercano de Meszaros, el director de investigación de Chinoin, una compañía farmacéutica húngara. Para este proyecto, Meszaros Knoll puso en contacto con un químico llamado Ecsery que trabajaba en Chinoin en el campo de fenetilaminas. Ecsery hizo aproximadamente 30 compuestos, y Knoll selecciona la molécula de E-250 sobre la base de sus propiedades sorprendentes. "El gran descubrimiento" fue que la nueva molécula no aumentó la presión arterial, a diferencia de la anfetamina, y por otra parte, inhibió el aumento de la presión arterial efecto de la anfetamina. La primera publicación sobre deprenil en húngaro apareció en 1964, seguido por un papel en Inglés en 1965 - Deprenyl es un compuesto racémico, una mezcla de dos isómeros llamados enantiómeros. Para el desarrollo de productos farmacéuticos más, Knoll eligió el enantiómero de deprenil, que causó hipermotilidad menos que lo contrario-enantiómero. Este enantiómero más tarde ha dado en llamar la selegilina.

En 1971, Knoll mostró que la selegilina inhibe selectivamente la isoforma B-de la monoaminooxidasa y propuso que es poco probable que cause el famoso "efecto queso" que afecta a los inhibidores de la MAO no selectivos. Unos años más tarde, dos investigadores de Parkinson con sede en Viena, Peter Riederer y Walther Birkmayer, se dieron cuenta de que la selegilina podría ser útil en la enfermedad de Parkinson. Uno de sus colegas, Moussa Youdim, visitó Knoll en Budapest y tomaron selegilina de él a Viena. En 1975, el grupo de Birkmayer publicó el primer artículo sobre el efecto de la selegilina en la enfermedad de Parkinson.

En 1967, un psiquiatra húngaro Ervin Varga observado que racémica deprenil administra en grandes dosis tiene una acción antidepresiva. Este estudio fue olvidado en gran medida hasta la década de 2000 cuando Somerset farmacéuticos desarrolló un parche de selegilina para la depresión.