Activina e inhibina, Estructura, Función, Mecanismo de acción, Significado clínico

La activina y la inhibina son dos complejos de proteínas estrechamente relacionadas que tienen efectos biológicos casi directamente opuestos. Activina aumenta la biosíntesis y secreción de FSH, y participa en la regulación del ciclo menstrual. Muchas otras funciones se han encontrado para ser ejercida por la activina, incluyendo papeles en la proliferación celular, la diferenciación, la apoptosis, el metabolismo, la homeostasis, respuesta inmune, la reparación de heridas, y la función endocrina. Por el contrario inhibina regula a la baja la síntesis de FSH e inhibe la secreción de FSH.

Activina es un dímero compuesto por dos subunidades beta idénticos o muy similares. La inhibina es también un dímero en el que el primer componente es una subunidad beta similar o idéntica a la subunidad beta de la activina. Sin embargo, en contraste con la activina, el segundo componente de la inhibina dímero es una subunidad alfa más alejadas. Activina, inhibina y un número de otras proteínas estructuralmente relacionadas, tales como la hormona anti-Mllerian, proteína morfogenética ósea, y factor de diferenciación de crecimiento pertenecen a la superfamilia de TGF-proteína.

Estructura

La activina y la inhibina son complejos de proteínas tanto en estructura dimérica, y, en cada complejo, los dos monómeros están unidos entre sí por un solo enlace disulfuro. Además, ambos complejos se derivan de la misma familia de genes y proteínas relacionadas pero difieren en su composición de la subunidad. A continuación se muestra una lista de la inhibina más comunes y complejos activina y su composición subunidad:

La subunidades alfa y beta comparten aproximadamente el 25% de similitud de secuencia, mientras que la similitud entre las subunidades beta es de aproximadamente 65%.

En los mamíferos, cuatro subunidades beta se han descrito, llamados activina A, activina B, activina C y E. activina Activina A y B son idénticas a las dos subunidades beta de la inhibina. Un quinto subunidad, activina D, ha sido descrito en Xenopus laevis. Dos subunidades de activina A dan lugar a la activina A, una A, y una subunidad B da lugar a la activina AB, y así sucesivamente. Various, pero no todo es teóricamente posible, se han descrito heterodímeros. Las subunidades están unidas por un único enlace disulfuro covalente.

La subunidad C es capaz de formar heterodímeros con subunidades de activina A o B, pero no es capaz de dimerizar con inhibina A.

Función

Activina

Activina se produce en las gónadas, glándula pituitaria, la placenta y otros órganos:

  • En el folículo ovárico, activina aumenta unión FSH y aromatización inducida por FSH. Se participa en la síntesis de andrógenos mejorar la acción de la LH en el ovario y el testículo. En el varón, la activina aumenta la espermatogénesis.
  • La activina se expresa fuertemente en la piel herida, y la sobreexpresión de la activina en la epidermis de ratones transgénicos mejora la cicatrización de la herida y aumenta la formación de cicatriz. Su acción en la reparación de heridas y la morfogénesis de la piel es a través de la estimulación de los queratinocitos y células del estroma en una manera dependiente de la dosis.
  • Activina también regula la morfogénesis de ramificación órganos tales como la próstata, pulmón, riñón y especialmente. La activina A aumentó el nivel de expresión de colágeno tipo I lo que sugiere que la activina A actúa como un potente activador de los fibroblastos.
  • La falta de activina en los resultados del desarrollo de defectos del desarrollo neural.

La inhibina

En tanto hembras como machos, inhibina inhibe la producción de FSH. La inhibina no inhibe la secreción de GnRH desde el hipotálamo Sin embargo, el mecanismo global difiere entre los sexos:

 En las mujeres

La inhibina se produce en las gónadas, glándula pituitaria, la placenta, el cuerpo lúteo y otros órganos.

FSH estimula la secreción de inhibina de las células de la granulosa de los folículos ováricos en los ovarios. A su vez, la inhibina suprime la FSH.

  • La inhibina B alcanza un pico en la mitad de la fase folicular temprana-a, y un segundo pico en la ovulación.
  • La inhibina A alcanza su pico en la mitad de la fase lútea.

La secreción de inhibina se ve disminuida por la GnRH, y reforzada por la insulina como factor de crecimiento-1.

 En los hombres

Es secretada de las células de Sertoli, que se encuentra en los túbulos seminíferos de los testículos en el interior. Los andrógenos estimulan la producción de inhibina, esta proteína también puede ayudar a regular localmente espermatogénesis.

Mecanismo de acción

Activina

Al igual que con otros miembros de la superfamilia, activinas interactúan con los dos tipos de receptores de transmembrana de la superficie celular que tienen residuos de serina/treonina quinasa actividades en sus dominios citoplásmicos:

  • Receptores de activina tipo 1: ACVR1, Acvr1b, ACVR1C
  • Activina receptores de tipo 2: ACVR2A, ACVR2B

La activina se une al receptor de tipo II e inicia una reacción en cascada que conduce a la captación, la fosforilación y la activación de receptor de tipo I de activina. Esto entonces interactúa con y luego fosforila Smad2 y SMAD3, dos de las proteínas Smad citoplasmáticas.

Smad3 se transloca al núcleo e interactúa con SMAD4 a través de multimerización, lo que resulta en su modulación como complejos de factores de transcripción responsables de la expresión de una gran variedad de genes.

La inhibina

En contraste con la activina, se sabe mucho menos sobre el mecanismo de acción de la inhibina, pero puede implicar competición con activina para la unión a los receptores de activina y/o unión a los receptores de la inhibina-específicos.

Significado clínico

La cuantificación de la inhibina A es parte de la prueba cuádruple prenatal que puede administrarse durante el embarazo a una edad gestacional de 16-18 semanas. Una elevación de la inhibina A es sugestiva de la presencia de un feto con síndrome de Down. Como una prueba de detección, los resultados de pruebas de detección cuádruple anormales deben ser objeto de seguimiento con pruebas más definitivas.

También se ha utilizado como un marcador para el cáncer de ovario.

La inhibina B se puede usar como un marcador de la función de la espermatogénesis y la infertilidad masculina. La media del nivel sérico inhibina B es significativamente mayor en los hombres fértiles que en hombres infértiles. En los hombres con azoospermia, una prueba positiva de la inhibina B eleva ligeramente las posibilidades de lograr el embarazo con éxito a través de la extracción de espermatozoides testiculares, aunque la asociación no es muy abundante, con una sensibilidad de 0,65 y una especificidad de 0,83 para la predicción de la presencia de espermatozoides en el testículos en azoospermia no obstructiva.