Oncogene, Historia, Proto-oncogen, Clasificación



Un oncogén es un gen que tiene el potencial de causar cáncer. En las células tumorales, a menudo son mutados o expresados en niveles altos.

Mayoría de las células normales tienen una forma programada de muerte. Oncogenes activados pueden causar las células que debe morir para sobrevivir y proliferar en su lugar. La mayoría de los oncogenes requieren un paso adicional, tales como mutaciones en otro gen, o factores ambientales, tales como infección viral, como causante de cáncer. Desde la década de 1970, docenas de oncogenes han sido identificados en el cáncer humano. Muchos fármacos contra el cáncer dirigidas a las proteínas codificadas por oncogenes.

Historia

El término "oncogén" fue acuñado en 1969 por el Instituto Nacional del Cáncer científicos, Robert Huebner y George Todaro

El primer oncogén confirmado fue descubierto en 1970 y se denominó src. Src era, de hecho, primero descubierto como un oncogén en un retrovirus de pollo. Los experimentos realizados por el Dr. Steve G. Martin, de la Universidad de California, Berkeley demostró que la Src era de hecho el oncogén del virus. La primera secuencia de nucleótidos de la v-src se secuenció 1980 por AP Czernilofsky et al.

En 1976, los Dres. Dominique Stehelin, J. Michael Bishop y Harold E. Varmus de la Universidad de California, San Francisco demostraron que los oncogenes se activan proto-oncogenes, que se encuentran en muchos organismos, incluyendo los seres humanos. Por este descubrimiento Bishop y Varmus fueron galardonados con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1989.

Proto-oncogen

Un proto-oncogén es un gen normal que puede convertirse en un oncogén debido a mutaciones o aumento de la expresión. La proteína resultante puede ser denominada una oncoproteína. Proto-oncogenes codifican proteínas que ayudan a regular el crecimiento y la diferenciación celular. Proto-oncogenes están a menudo involucrados en la transducción de señales y la ejecución de señales mitogénicas, generalmente a través de sus productos proteicos. Tras la activación, un proto-oncogén se convierte en un agente inductor de tumores, un oncogén. Los ejemplos de proto-oncogenes incluyen RAS, WNT, MYC, ERK y TRK. El gen MYC está implicado en el linfoma de Burkitt, que comienza cuando una translocación cromosómica mueve de una secuencia intensificadora dentro de la proximidad del gen myc. El gen MYC para factores de transcripción ampliamente utilizados. Cuando la secuencia potenciadora se coloca incorrectamente, estos factores de transcripción se producen a tasas mucho más altas. Otro ejemplo de un oncogén es el gen Bcr-Abl que se encuentra en el cromosoma Filadelfia, una pieza de material genético que se presenta en la leucemia mielógena crónica causada por la translocación de piezas de cromosomas 9 y 22 - códigos de Bcr-Abl para un receptor de la tirosina quinasa, el cual es constitutivamente activa, lo que lleva a la proliferación celular incontrolada.

Activación

El proto-oncogén puede ser un oncogén por una modificación relativamente pequeña de su función original. Hay tres métodos básicos de activación:

  • Una mutación dentro de un proto-oncogén, o dentro de una región reguladora, puede causar un cambio en la estructura de la proteína, causando

    • un aumento de la actividad de la proteína
    • una pérdida de la regulación

  • Un aumento en la cantidad de una determinada proteína, causada por

    • un aumento de la expresión de proteínas
    • un aumento de la estabilidad de proteínas, la prolongación de su existencia y por lo tanto su actividad en la célula
    • la duplicación de genes, lo que resulta en un aumento de la cantidad de proteína en la célula

  • Una translocación cromosómica

    • Hay 2 tipos de translocaciones cromosómicas que pueden ocurrir:
  • eventos de translocación que trasladan un proto-oncogén a un nuevo sitio cromosómico que conduce a una mayor expresión
  • translocación acontecimientos que conducen a una fusión entre un proto-oncogén y un segundo gen

    • la expresión de una proteína híbrida constitutivamente activa. Este tipo de mutación en una célula madre dividiendo en la médula ósea conduce a la leucemia en adultos
    • Cromosoma Filadelfia es un ejemplo de este tipo de evento de translocación. Este cromosoma fue descubierto en 1960 por Peter Nowell y David Hungerford, y es una fusión de partes del ADN del cromosoma 22 y el cromosoma 9 - El extremo roto del cromosoma 22 contiene el gen "BCR", que se fusiona con un fragmento del cromosoma 9 que contiene el gen "ABL1". Cuando estos dos fragmentos de cromosomas se fusionan los genes también se fusionan la creación de un nuevo gen: "BCR-ABL". Este gen fusionado codifica para una proteína que muestra la actividad de la tirosina quinasa de alto valor proteico. La expresión no regulada de esta proteína activa otras proteínas que están implicadas en el ciclo celular y la división celular que puede causar una célula a crecer y dividirse sin control. Como resultado, el cromosoma Filadelfia está asociado con la leucemia mielógena crónica, así como otras formas de leucemia.

  • La expresión de los oncogenes puede ser regulada por microRNAs, pequeños RNAs 21-25 nucleótidos de longitud que controlan la expresión génica por la regulación negativa de ellos. Las mutaciones en estos microRNAs pueden conducir a la activación de oncogenes. Antisentido ARN mensajeros teóricamente podrían ser utilizados para bloquear los efectos de los oncogenes.

    Clasificación

    Hay varios sistemas de clasificación de oncogenes, pero todavía no es un estándar ampliamente aceptado. A veces se agrupan en el espacio y en orden cronológico. Hay varias categorías que se usan comúnmente:

    Información más detallada de la tabla anterior:

    • Los factores de crecimiento son normalmente secretadas por células especializadas para inducir la proliferación de células en sí mismas, las células cercanas, o células distantes. Un oncogén puede hacer que una célula para secretar factores de crecimiento a pesar de que normalmente no lo hacen. De ese modo se induce su propio proliferación incontrolada, y la proliferación de las células vecinas. También puede causar la producción de hormonas de crecimiento en otras partes del cuerpo.
    • Receptores tirosina quinasas añaden grupos de fosfato a otras proteínas para convertirlos encendido o apagado. Quinasas receptoras añadir grupos fosfato a las proteínas receptoras en la superficie de la célula. Las tirosina quinasas añaden grupos de fosfato para el aminoácido tirosina en la proteína diana. Ellos pueden causar cáncer girando el receptor de forma permanente en, incluso sin señales procedentes de fuera de la célula.
    • Ras es una pequeña GTPasa que hidroliza GTP en GDP y fosfato. Ras es activada por el factor de crecimiento de señalización y actuar como un interruptor binario en las vías de señalización de crecimiento. Efectores aguas abajo de Ras incluyen Raf, MEK, MEKK, MAPK, ERK, la mayoría de los cuales a su vez regulan los genes que median la proliferación celular.