Glicación avanzada de producto final, La formación de AGE, Efectos, Espacio, Intervenciones terapéuticas potenciales

Un glicación avanzada del producto final es el resultado de una cadena de reacciones químicas después de una reacción inicial de la glucosilación. Los productos intermedios son conocidos, según el caso, como Amadori, base de Schiff y productos de Maillard, el nombre de los investigadores que los descritos antes. Productos secundarios obtenidos en los pasos intermedios pueden ser agentes oxidantes, como si no. "Glicosilación" se utiliza a veces para "glicación" en la literatura, por lo general como 'la glicosilación no enzimática.'

La formación de AGE

AGE pueden formarse externa al cuerpo por calentamiento; o dentro del cuerpo por el metabolismo y el envejecimiento normal. Bajo ciertas condiciones patológicas, la formación de AGE se puede aumentar más allá de los niveles normales. AGE ahora se sabe que juegan un papel de mediadores proinflamatorios en la diabetes gestacional también.

La formación de AGE en la diabetes

En la patogénesis de la formación de AGE relacionada con la diabetes, la hiperglucemia resultados más altos en los niveles celulares de glucosa en las células incapaces de reducir la ingesta de glucosa. Esto, a su vez, resulta en aumento de los niveles de dinucleótido de nicotinamida y adenina y FADH, aumentando el gradiente de protones allá de un determinado umbral en el que el complejo de III impide aumentar aún más por detener la cadena de transporte de electrones. Esto da como resultado la producción mitocondrial de especies reactivas del oxígeno, la activación de PARP1 al dañar el ADN. PARP1, a su vez, induce la ADP-ribosilación de GAPDH, una proteína implicada en el metabolismo de la glucosa, que conduce a su inactivación y una acumulación de metabolitos anteriormente en la vía de metabolismo. Estos metabolitos activan varios mecanismos patogénicos, uno de los cuales incluye una mayor producción de AGEs.

Ejemplos de sitios EDAD modificados son carboximetil, carboxyethyllysine, y Argpyrimidine, que es el más común.

La formación de AGE en otras enfermedades

La formación y acumulación de productos finales de glicación avanzada ha sido implicada en la progresión de las enfermedades relacionadas con el envejecimiento. AGE se han implicado en la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad cardiovascular y accidente cerebrovascular. El mecanismo por el que los AGE inducen daño es a través de un proceso llamado de reticulación que causa daño intracelular y la apoptosis. Forman fotosensibilizadores en la lente del cristalino, que tiene implicaciones para el desarrollo de cataratas. La función muscular reducida se asocia también con las edades.

Efectos

AGE pueden ser menos, o más, reactivos que los azúcares iniciales que se forman a partir de. Se absorben por el cuerpo durante digestión con aproximadamente 30% de eficiencia. Muchas células en el cuerpo de tejido, tal como el pulmón, el hígado, el riñón, y la sangre periférica soportan el receptor de la glicación Los productos finales avanzados de que, cuando los AGE unión, contribuye a la edad y la diabetes enfermedades inflamatorios crónicos relacionados tales como aterosclerosis, asma, artritis , infarto de miocardio, la nefropatía, la retinopatía, la neuropatía y la periodontitis. Puede haber algunos productos químicos, tales como aminoguanidina, que limitan la formación de los AGE por reacción con 3-deoxyglucosone.

El total estado de estrés oxidativo y peroxidación en el cuerpo sano, y la acumulación de daños relacionados con la edad es proporcional a la ingesta de AGE exógenos, el consumo de azúcares con una propensión a la glicación como la fructosa y la galactosa.

AGE afectan a casi cualquier tipo de célula y la molécula en el cuerpo, y se cree que son un factor en el envejecimiento y algunas enfermedades crónicas relacionadas con la edad. También se cree que desempeñan un papel causal en las complicaciones vasculares de la diabetes mellitus.

Tienen una gama de efectos patológicos, incluido el aumento de la permeabilidad vascular, la inhibición de la dilatación vascular al interferir con óxido de nítrico, oxidación de LDL, las células unión incluidos macrófagos, endoteliales, y células mesangiales para inducir la secreción de una variedad de citoquinas y aumentar el estrés oxidativo.

Espacio

Proteólisis celular de los AGE produce péptidos edad y "aductos Gratuito Age", que, después de ser liberado en el plasma, se pueden excretar en la orina. La resistencia de las proteínas de la matriz extracelular de la proteólisis hace edades de estas proteínas menos favorable a la eliminación. Mientras que los aductos libres de AGE se liberan directamente en la orina, AGE-péptidos han demostrado ser endocitosis por las células epiteliales del túbulo proximal y posteriormente degradada por el sistema endolisosómica para producir ácidos AGE-aminoácidos. Se plantea la hipótesis de que los ácidos AGE-aminoácidos se exportan de nuevo en el lumen de la nefrona, para su posterior excreción. Aductos libres de AGE son la principal forma mediante la cual los AGE se excretan en la orina, con AGE-péptidos que ocurren en menor medida, pero se acumulan en el plasma de pacientes con insuficiencia renal crónica.

Más grande, las proteínas derivadas de AGE extracelularmente no pueden pasar a través de la membrana basal del corpúsculo renal y deben primero ser degradado en AGE-péptidos y aductos libres de AGE. Los macrófagos periféricos, así como las células endoteliales sinusoidales del hígado y las células de Kupffer han sido implicados en este proceso, aunque la implicación de la vida real del hígado ha sido cuestionada.

Liquidación en la diabetes y disfunción renal

EDAD proteínas grandes no puedan entrar en la cápsula de Bowman son capaces de unirse a los receptores en las células endoteliales y mesangiales y para la matriz mesangial. Activación de RAGE induce la producción de una variedad de citocinas, incluidas el TNF, que media una inhibición de la metaloproteinasa y aumenta la producción de matriz mesangial, lo que lleva a la disminución de la glomeruloesclerosis y función renal en pacientes con niveles inusualmente altos EDAD.

Aunque la única forma adecuada para la excreción urinaria, los productos derivados de la edad, AGE-péptidos y aductos libres edad son más agresivos que los AGE-proteínas de las que se derivan, y puede perpetuar la relación patología en los pacientes diabéticos, incluso después de la hiperglucemia tiene han puesto bajo control. Desde perpetuación puede dar a través de sus efectos oxidativos, el tratamiento concomitante con antioxidantes, puede ayudar a detener el círculo vicioso. Al final, la remoción efectiva es necesario, y los que sufren se incrementa la edad, debido a una disfunción renal requerirá de un trasplante de riñón.

En los diabéticos que sufren de aumentar la producción de EDAD, daño renal reduce la eliminación urinaria posterior de los AGE, la formación de un bucle de retroalimentación positiva que aumenta la tasa de daño. Un estudio de 1997 concluyó que la adición de azúcar a las claras de huevo hace que los diabéticos a ser 200 veces más EDAD inmunorreactivas.

Intervenciones terapéuticas potenciales

AGE son objeto de la investigación en curso. Hay tres enfoques terapéuticos: la prevención de la formación de AGE, rompiendo entrecruzamientos EDAD después de que se forman, y la prevención de los efectos negativos de la AGE.

Los compuestos que se cree que inhiben la formación de AGE, al menos en vitro se incluyen Vitamin_C, benfotiamina, piridoxamina ácido alfa lipoico, el Taurina, pimagedina aspirina, carnosina metformina, pioglitazona y pentoxifilina.

Los compuestos que pueden impedir los efectos negativos de los AGE, al menos in vitro, como el resveratrol.

Los compuestos que se cree que romper algunos enlaces cruzados EDAD existentes incluyen Alagebrium y N-fenacilo tiazolio bromuro.

Sin embargo, no hay ningún agente conocido que puede romper la edad más común, glucosepane, que aparece 10 a 1000 veces más frecuente en los tejidos humanos que cualquier otro AGE reticulación.