Tolueno Toxicidad, Metabolismo en los seres humanos, Las influencias ambientales, Medida de la exposición, Efectos de la exposición a largo plazo

Tolueno toxicidad se refiere a los efectos perjudiciales causados por tolueno en el cuerpo.

Metabolismo en los seres humanos

Mientras que una cantidad significativa de tolueno, 25% -40%, es exhalado sin cambios a través de los pulmones, una mayor proporción se metaboliza y excreta a través de otras vías. La principal vía de metabolismo de tolueno es mediante la hidroxilación de alcohol bencílico por miembros de la superfamilia del citocromo P450. Hay cinco APP que son importantes en el metabolismo de tolueno, CYP1A2, CYP2B6, CYP2E1, CYP2C8 y CYP1A1. El primero de cuatro parecen estar implicados en la hidroxilación de tolueno al alcohol bencílico. CYP2E1 parece ser la principal enzima en la hidroxilación de tolueno, lo que representa aproximadamente el 44% del metabolismo de tolueno, sin embargo, hay una gran cantidad de variabilidad étnica, en la población finlandesa, por ejemplo, es la principal enzima CYP2B6. CYP2E1 cataliza la formación de alcohol de bencilo y p-cresol, mientras que el CYP2B6 produce comparativamente poco p-cresol.

Se cree que en los seres humanos, alcohol bencílico se metaboliza a benzaldehído por el CYP en lugar de alcohol deshidrogenasa, sin embargo, esta creencia no parece ser universal. El benzaldehído es a su vez metabolizado a ácido benzoico, principalmente por aldehído deshidrogenasa mitocondrial-2, mientras que sólo un pequeño porcentaje se metaboliza por ALDH citosólica-1.

El ácido benzoico se metaboliza a cualquiera glucurónido de benzoilo o ácido hipúrico. Benzoilo glucurónido es producido por la reacción de ácido benzoico con ácido glucurónico, que representa el 10-20% de la eliminación de ácido benzoico. Ácido hipúrico también se conoce como benzoilglicina y se produce a partir de ácido benzoico en dos pasos: primero el ácido benzoico se convierte en benzoil-CoA por la enzima sintasa benzoil-CoA; entonces benzoil-CoA se convierte en ácido hipúrico por benzoil-CoA: glicina N -aciltransferasa. Ácido hipúrico es el principal metabolito urinario de tolueno.

Hidroxilación del anillo a los cresoles es una vía menor en el metabolismo de tolueno. La mayoría de la cresol se excreta sin cambios en la orina, sin embargo, algunos de los p-cresol y o-cresol se excreta como un conjugado. Los estudios en ratas han demostrado que el p-cresol es principalmente conjugado con glucurónido para producir p-cresylglucuronide, aunque esto puede no ser aplicable a los seres humanos. o-cresol parece ser excretados casi sin cambios en la orina o como el conjugado glucurónido o sulfato. Parece que hay cierta controversia sobre si el m-cresol se produce como un metabolito de tolueno o no.

Las influencias ambientales

Cuando la exposición al tolueno se produce por lo general hay una exposición simultánea a otras sustancias químicas. A menudo, la exposición al tolueno se produce en conjunción con benceno y puesto que son en cierto grado metabolizados por las mismas enzimas, las concentraciones relativas determinará su velocidad de eliminación. Por supuesto, el tiempo que tarda en tolueno para eliminar el daño es más probable que lo haga.

Los hábitos de fumar y beber de las personas expuestas al tolueno determinará en parte la eliminación de tolueno. Los estudios han demostrado que incluso una modesta cantidad de consumo de etanol aguda puede disminuir significativamente la distribución o la eliminación de tolueno de la sangre que resulta en aumento de la exposición del tejido. Otros estudios han demostrado que el consumo crónico de etanol puede mejorar el metabolismo de tolueno a través de la inducción de la CYP2E1. Se ha demostrado que fumar para mejorar la velocidad de eliminación de tolueno del cuerpo, tal vez como resultado de la inducción enzimática.

La dieta también puede influir en la eliminación tolueno. Tanto una dieta baja en carbohidratos y en ayunas se han mostrado para inducir CYP2E1 y como consecuencia aumentar el metabolismo de tolueno. Una dieta baja en proteínas puede disminuir el contenido total de CYP y por lo tanto reducir la velocidad de eliminación del fármaco.

Medida de la exposición

Ácido hipúrico se ha utilizado durante mucho tiempo como un indicador de la exposición al tolueno, sin embargo, parece que hay algunas dudas acerca de su validez. No hay producción de ácido hipúrico endógena significativa por los seres humanos, lo que muestra la variación inter e intra-individual influida por factores como la dieta, el tratamiento médico, el consumo de alcohol, etc Esto sugiere que el ácido hipúrico puede ser un indicador fiable de la exposición al tolueno. Se ha sugerido que el ácido hipúrico urinario, el marcador tradicional de la exposición al tolueno simplemente no es lo suficientemente sensible para separar la expuesta de la no expuesta. Esto ha llevado a la investigación de otros metabolitos como marcadores para la exposición al tolueno.

Urinaria o-cresol puede ser más fiable para la vigilancia biológica de la exposición al tolueno, ya que, a diferencia del ácido hipúrico, o-cresol no se encuentra en niveles detectables en sujetos no expuestos. o-cresol puede ser un marcador menos sensible de la exposición al tolueno que el ácido hipúrico. o-cresol la excreción puede ser un método poco fiable para la medición de la exposición al tolueno, porque o-cresol hace hasta <1% de la eliminación total del tolueno.

Ácido Benzylmercapturic, un metabolito menor de tolueno, se produce a partir de benzaldehído. En los últimos años, los estudios han sugerido el uso de ácido benzylmercapturic urinaria como el mejor marcador de la exposición tolueno, debido a que: no se detecta en los sujetos no expuestos, sino que es más sensible que el ácido hipúrico en bajas concentraciones, no se ve afectada por comer o beber, sino que puede detectar la exposición al tolueno hasta aproximadamente 15 ppm, y se nota una mejor relación cuantitativa con tolueno a ácido hipúrico u o-cresol.

Efectos de la exposición a largo plazo

Serios efectos adversos sobre el comportamiento a menudo están asociados con el abuso de tolueno relacionada con la inhalación deliberada de disolventes. La exposición a largo plazo tolueno se asocia a menudo con efectos tales como: Síndrome de psychoorganic; potencial evocado visual anormalidad; polineuropatía tóxica, cerebelo, cognitivo y trastornos piramidales, atrofia óptica, y las lesiones cerebrales.

Los efectos neurotóxicos del uso a largo plazo de tolueno puede causar temblores posturales por regulación al alza de los receptores de GABA en la corteza cerebelosa. El tratamiento con agonistas de GABA tales como, benzodiazepinas proporcionar algún alivio de temblor y ataxia inducida por tolueno. Una alternativa al tratamiento con fármacos es vim talamotomía. Los temblores asociados con tolueno mal uso no parecen ser un síntoma transitorio, sino un síntoma irreversible y progresiva que continúa después de abuso de solventes ha sido descontinuado.

Existe cierta evidencia de que la exposición al tolueno bajo nivel puede causar trastornos en la diferenciación de las células precursoras de astrocitos. Esto no parece ser un peligro significativo para los adultos, sin embargo, la exposición de mujeres embarazadas a tolueno durante etapas críticas del desarrollo fetal puede causar graves trastornos del desarrollo neuronal.