Antagonistas H2, Historia y desarrollo, Farmacología, El uso clínico, Los efectos adversos, Interacción con otros medicamentos

Los antagonistas de los receptores H2 son una clase de fármacos utilizados para bloquear la acción de la histamina sobre las células parietales en el estómago, la disminución de la producción de ácido por estas células. Antagonistas H2 se utilizan en el tratamiento de la dispepsia, a pesar de que se han superado en popularidad por los inhibidores más eficaces de la bomba de protones.

El antagonista H2 cimetidina prototipo fue desarrollado por Smith, Kline y French a mediados y finales de 1960 y se comercializa por primera vez en 1976, vendido bajo el nombre comercial Tagamet, cimetidina luego se convertiría en el primer medicamento blockbuster. El uso de relaciones cuantitativas estructura-actividad condujo al desarrollo de otros agentes-de partida con ranitidina, vendido por primera vez como Zantac-que tiene menos efectos adversos y las interacciones medicamentosas y es más potente.

Historia y desarrollo

La cimetidina fue el antagonista de la histamina H2-receptor prototipo de la que se desarrollaron los miembros posteriores de la clase. La cimetidina fue la culminación de un proyecto de Smith, Kline y French por James W. Negro, C. Robin Ganellin, y otros para desarrollar un antagonista del receptor de la histamina que suprimir la secreción de ácido del estómago.

En 1964 se sabía que la histamina estimula la secreción de ácido del estómago, sino también que los antihistamínicos tradicionales no tuvieron efecto sobre la producción de ácido. A partir de estos hechos los científicos SK y F postularon la existencia de dos receptores de histamina. Se designan el uno actuó en el tradicional antihistamínicos H1, y el que actuaron en por la histamina para estimular la secreción de ácido del estómago H2.

El equipo de SK y F utiliza un proceso de diseño clásico a partir de la estructura de la histamina. Cientos de compuestos modificados se sintetizaron en un esfuerzo para desarrollar un modelo del receptor H2 entonces desconocido. El primer avance fue Na-guanylhistamine, un antagonista de los receptores H2 parcial. A partir de este plomo el modelo receptor se refina de nuevo y, finalmente, condujo al desarrollo de burimamida, un antagonista competitivo específico en el receptor H2 100-veces más potente que la Na-guanylhistamine, lo que demuestra la existencia del receptor de H2.

Burimamida era todavía suficientemente potente para la administración oral y modificación adicional de la estructura, sobre la base de la modificación de la constante de disociación de ácido del compuesto, llevado al desarrollo de metiamida. Metiamida era un agente eficaz, sin embargo, se asocia con nefrotoxicidad inaceptable y agranulocitosis. Se propuso que la toxicidad se levantó de entre el grupo tiourea, guanidina y análogos similares fueron investigados hasta el descubrimiento de la cimetidina, que se convirtió en el primer éxito clínico antagonista H2.

Ranitidina fue desarrollado por Glaxo en un esfuerzo para que coincida con el éxito de Smith, Kline y French con cimetidina. La ranitidina también fue el resultado de un proceso de diseño racional de fármacos utilizando el modelo por el entonces bastante refinado de los receptores H2 de histamina y las relaciones cuantitativas estructura-actividad.

Glaxo refinó el modelo aún más mediante la sustitución del-anillo de imidazol de la cimetidina con un anillo de furano con un sustituyente que contiene nitrógeno, y al hacerlo así ranitidina desarrollado. La ranitidina se encontró tener un perfil de gran mejora de la tolerabilidad, la acción de mayor duración, y diez veces la actividad de la cimetidina.

La ranitidina se introdujo en 1981 y fue la mayor del mundo-la venta de medicamentos con receta en 1988 - El antagonistas de los receptores H2 han dado en gran medida han sustituido por los inhibidores aún más eficaz la bomba de protones, omeprazol con convertirse en la droga de mayor venta durante muchos años.

Farmacología

Los antagonistas H2 son antagonistas competitivos de la histamina en los receptores H2 de la célula parietal. Estos suprimen la secreción normal de ácido por las células parietales y la comida estimulada por la secreción de ácido. Ellos lograr esto mediante dos mecanismos: La histamina liberada por las células ECL en el estómago está bloqueada de la unión en los receptores H2 de células parietales, que estimulan la secreción de ácido, por lo tanto, otras sustancias que promueven la secreción de ácido tienen un efecto reducido sobre las células parietales cuando los receptores H2 son bloqueado.

Al igual que los antihistamínicos H1, los antagonistas H2 son agonistas inversos en lugar de antagonistas de los receptores verdaderos.

El uso clínico

Antagonistas H2 son utilizados por los médicos en el tratamiento de condiciones gastrointestinales relacionadas con el ácido, incluyendo:

  • Enfermedad ulcerosa péptica
  • La enfermedad por reflujo gastroesofágico
  • Dispepsia
  • Prevención de la úlcera de estrés

Las personas que sufren de acidez estomacal frecuente pueden tomar cualquiera de los antiácidos o antagonistas de los receptores H2 de tratamiento. Los antagonistas H2 ofrecen varias ventajas sobre los antiácidos, incluyendo una mayor duración de acción, una mayor eficacia, y la capacidad de ser utilizado profilácticamente antes de las comidas para reducir la posibilidad de ardor de estómago que se produzcan. Inhibidores de la bomba de protones, sin embargo, son el tratamiento preferido para la esofagitis erosiva, ya que se ha demostrado para promover la curación mejor que los antagonistas H2.

Bloqueadores de los receptores H2 de histamina pueden tener beneficios terapéuticos para la CHF mediante el bloqueo de la acción de la histamina en el corazón.

El antagonista H2 ranitidina se prescribe por algunos urólogos para los pacientes con cistitis intersticial. Pacientes con cistitis intersticial se han encontrado para tener células mucho más mástiles que los individuos no-IC. Los mastocitos explotan con histamina. Los estudios han sugerido que los antihistamínicos mejorar IC dolor pélvico relacionado.

Los efectos adversos

Antagonistas H2 son, en general, bien tolerado, con excepción de la cimetidina, en donde todas las siguientes reacciones adversas a los medicamentos son comunes. ADRs menos frecuentes incluyen la hipotensión. Las reacciones adversas raras incluyen: dolor de cabeza, cansancio, mareos, confusión, diarrea, estreñimiento y erupciones cutáneas. Antagonistas de H2, así como otras preparaciones antiácidas por la supresión de ácido mediadas descomponen de proteínas, conduce a un riesgo elevado de desarrollar alergias a medicamentos y alimentos. Esto sucede debido a las proteínas no digeridas a continuación, que pasan en el tracto gastrointestinal. No está claro si este riesgo se produce sólo con el uso a largo plazo o con el uso a corto plazo también. Además, cimetidina también puede causar ginecomastia en hombres, pérdida de la libido, y la impotencia, que son reversibles con la suspensión.

En un estudio longitudinal de los afroamericanos mayores publicadas en 2007, el uso a largo plazo de los bloqueantes H2 parece aumentar el riesgo de deterioro cognitivo.

Interacción con otros medicamentos

Con respecto a la farmacocinética, cimetidina, en particular, interfiere con algunos de los mecanismos del cuerpo de metabolismo de fármacos y la eliminación a través del hígado citocromo ruta del citocromo P450. Para ser más específicos, cimetidina es un inhibidor de las enzimas citocromo P450 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4. Al reducir el metabolismo de los fármacos a través de estas enzimas, cimetidina puede aumentar sus concentraciones en suero a niveles tóxicos. Muchas drogas se ven afectados, incluyendo la warfarina, teofilina, fenitoína, lidocaína, quinidina, propranolol, labetalol, metadona, metoprolol, antidepresivos tricíclicos, algunos benzodiazepinas, dihidropiridina bloqueadores de canales de calcio, sulfonilureas, metronidazol, y algunas drogas recreativas como el alcohol etílico y metilendioximetanfetamina.

Los antagonistas más recientemente desarrollado de los receptores H2 son menos probable que altere el metabolismo de CYP. Ranitidina no es tan potente como un inhibidor de CYP cimetidina, a pesar de que todavía comparte varias de las interacciones de este último. La famotidina tiene un efecto insignificante en el sistema CYP, y no parece tener interacciones significativas.