Mosaico, Tipos, El uso en la biología experimental



En genética, un mosaico o mosaicismo marca la presencia de dos o más poblaciones de células con diferentes genotipos en un individuo que ha desarrollado a partir de un solo huevo fertilizado.

El fenómeno fue descubierto por Curt Stern. En la década de 1930, demostró que la recombinación genética, normal en la meiosis, también puede tener lugar en la mitosis. Cuando lo hace, el resultado es somática mosaicos. Estos son organismos que contienen dos o más tipos genéticamente distintos de tejido. El término mosaicismo somático fue utilizado por CW Cotterman en 1956 en su artículo seminal en la variación antigénica. El mosaicismo puede también resultar de una mutación durante el desarrollo que se propaga a sólo un subconjunto de las células adultas.

Mosaicos pueden ser contrastadas con quimerismo, donde surgen dos o más genotipos de la fusión de más de un cigoto fertilizado en las primeras etapas del desarrollo embrionario.

Tipos

Existen diferentes tipos de mosaicismo, tales como mosaicismo gonadal o tejido o mosaicismo somático.

Mosaicismo somático

Mosaicismo somático se produce cuando las células somáticas del cuerpo son de más de un genotipo. En los mosaicos más comunes, diferentes genotipos surgen de una sola célula del huevo fertilizado, debido a errores de divisiones mitóticas en primera o posterior.

En casos raros, la intersexualidad puede ser causada por mosaicismo en algunas células del cuerpo tienen XX y otros cromosomas XY.

La forma más común de mosaicismo encontrado a través del diagnóstico prenatal implica trisomías. Aunque la mayoría de las formas de trisomía son debido a problemas en la meiosis y afectan a todas las células del organismo, existen casos en los que la trisomía se produce en sólo una selección de las células. Esto puede ser causado por un evento no disyunción en un principios de la mitosis, lo que resulta en una pérdida de un cromosoma a partir de algunas células trisómicas. En general esto conduce a un fenotipo más suave que en pacientes no-mosaico con el mismo trastorno.

Un ejemplo de esto es una de las formas más leves del síndrome de Klinefelter, llamado 46/47 XY/XXY mosaico en el que algunas de las células del paciente contienen cromosomas XY, y algunos contienen cromosomas XXY. La anotación de 46/47 indica que las células XY tienen el número normal de 46 cromosomas en total, y las células XXY tienen 47 cromosomas en total.

Alrededor del 30% de los casos de síndrome de Turner demostrar mosaicismo, mientras monosomía completa se produce en aproximadamente el 50-60% de los casos.

Sin embargo, el mosaicismo no tiene que ser exclusivamente perjudicial. Revertientes mosaicismo somático es un evento de recombinación rara en la que se produce una corrección espontánea de un alelo mutante patógena. En mosaicismo revertientes, el tejido sano formado por recombinación mitótica puede competir directamente con la original, rodea a las células mutantes en tejidos como la sangre y el epitelio que regeneran a menudo. En el trastorno de la piel ictiosis con confeti, manchas de la piel normal aparecen temprano en la vida y aumentan en número y tamaño con el tiempo.

Otros factores endógenos pueden también conducir a mosaicismo incluidos los elementos móviles de ADN polimerasa deslizamiento y la segregación cromosómica desequilibrada. Factores exógenos incluyen la radiación UV y la nicotina. Mosaicos somáticas se han creado en Drosophila usando tratamiento con rayos X y el uso de la irradiación para inducir la mutación somática ha sido una técnica útil en el estudio de la genética.

Verdadero mosaicismo no debe ser confundido con el fenómeno de la X-inactivación, donde todas las células de un organismo tienen el mismo genotipo, pero una copia diferente del cromosoma X se expresan en diferentes células. Sin embargo, todos los organismos multicelulares es probable que sean mosaicos somáticas en cierta medida. Dado que la tasa de mutación entre las generaciones humano es aproximadamente 10-8 por posición por genoma haploide y hay 1014 células en el cuerpo humano, es probable que durante el transcurso de toda la vida la mayoría de los seres humanos han tenido muchas de las mutaciones genéticas conocidas en nuestras células somáticas y por lo tanto los seres humanos, junto con la mayoría de los organismos multicelulares, son todos los mosaicos somáticas en cierta medida. Para ampliar la definición, los extremos de los cromosomas, llamados telómeros, se acortan con cada división celular y pueden variar de célula a célula por lo que representa un caso especial de mosaicismo somático.

Mutación somática que lleva a mosaicismo es frecuente en las fases inicial y final de la vida humana. Mosaicos somáticas son comunes en la embriogénesis, debido a retrotransposition de L1 y Alu elementos trasladables. En el desarrollo temprano, el ADN de los tipos de células no diferenciadas pueden ser más susceptibles a la invasión elemento móvil, debido a las regiones largas, sin metiladas en el genoma. Además, la acumulación de errores de copias de ADN y daño durante toda la vida conducen a mayores ocurrencias de tejidos de mosaico en el envejecimiento de los seres humanos. A medida que nuestra longevidad se ha incrementado dramáticamente en el último siglo, nuestro genoma puede no haber tenido tiempo para adaptarse a los efectos acumulativos de mutagénesis .. Por lo tanto, la investigación del cáncer ha demostrado que las mutaciones somáticas son cada vez más presente durante toda la vida y son responsables de la mayoría de la leucemia, linfomas y tumores sólidos.

 Recombinación mitótica

Uno de los mecanismos básicos que pueden producir tejido mosaico es la recombinación mitótica o somáticas entrecruzamiento. Fue descubierto por primera vez por Curt Stern en Drosophila en 1936 - La cantidad de tejido que es mosaico depende de donde, en el árbol de la división celular, el cambio tiene lugar.

Mosaicismo gonadal

Mosaicismo gonadal o mosaicismo germinal es una forma especial de mosaicismo, donde algunos gametos, es decir, ya sea el esperma o los ovocitos, llevan una mutación, pero el resto son normales.

La causa es por lo general una mutación que se ha producido en una célula madre temprana que dio lugar a todo o parte del tejido gonadal.

Esto puede hacer que sólo algunos niños podrían verse afectados, incluso para una enfermedad dominante.

El uso en la biología experimental

Mosaicos genéticos pueden ser extraordinariamente útil en el estudio de sistemas biológicos, y pueden ser creado intencionadamente en muchos organismos modelo en una variedad de maneras. Ellos permiten a menudo que para el estudio de genes que son importantes para los eventos muy temprano en el desarrollo, por lo que es de otro modo difícil de obtener organismos adultos en el que los efectos posteriores sería evidente. Además, pueden ser utilizados para determinar el tipo de tejido o célula en la que se requiere un gen dado y para determinar si un gen es la célula autónoma. Es decir, si el gen actúa exclusivamente dentro de la célula de ese genotipo, o si afecta a las células vecinas, que no lo hacen ellos mismos contienen ese genotipo, pero toma en que el fenotipo debido a la diferenciación del medio ambiente.

Los primeros ejemplos de este experimentos de trasplante involucrados en donde las células de un embrión en la fase de blástula de un fondo genético se aspiran a cabo y se inyectan en un embrión en la fase de blástula de un fondo genético diferente.

Mosaicos genéticos son una herramienta especialmente potente cuando se utiliza en la mosca de la fruta comúnmente estudiados, donde se crean a través de la recombinación mitótica. Mosaicos fueron creadas originalmente por la irradiación de moscas heterocigotos para un alelo particular, con los rayos X, la inducción de doble filamento se rompe de ADN que, cuando se reparan, podrían resultar en una célula homocigotos para uno de los dos alelos. Después de nuevas rondas de replicación, esta célula resultaría en un parche, o "clon" de células mutantes para el alelo en estudio.

Más recientemente, el uso de un transgén incorporado en el genoma de Drosophila ha hecho que el sistema mucho más flexible. La recombinasa Flip es un gen de la levadura Saccharomyces cerevisiae comúnmente estudiado que reconoce sitios "Flip diana de recombinasa", que son secuencias cortas de ADN, e induce la recombinación entre ellos. Sitios FRT se han insertado transgénica cerca del centrómero de cada cromosoma brazo de Drosophila melanogaster. El gen FLP a continuación, se puede inducir selectivamente, comúnmente usando ya sea el promotor de choque térmico o el sistema GAL4/UAS. Los clones resultantes se pueden identificar ya sea positiva o negativamente.

En los clones marcados negativamente a la mosca es transheterozygous para un gen que codifica un marcador visible y un alelo de un gen a ser estudiado. Después de la inducción de la expresión de FLP, las células que se someten a recombinación tendrán progenie que son homocigotos para ya sea el marcador o el alelo en estudio. Por lo tanto las células que no llevan el marcador pueden identificarse como portador de una mutación.

A veces es incómodo de usar los clones marcados negativamente, especialmente cuando se genera muy pequeños parches de células, donde es más difícil de ver una mancha oscura sobre un fondo brillante que un punto brillante sobre un fondo oscuro. Es posible crear clones seleccionados positivamente utilizando el llamado sistema MARCM, desarrollado por Liqun Luo, profesor de la Universidad de Stanford y su post-doc, Tzumin Lee, ahora un líder del grupo en Janelia Farm. Este sistema se basa en el sistema de GAL4/UAS, que se utiliza para expresar GFP en células específicas. Sin embargo un gen GAL80 expresado a nivel mundial se utiliza para reprimir la acción de GAL4, la prevención de la expresión de GFP. En lugar de utilizar GFP para marcar el tipo de cromosoma salvaje como anteriormente, GAL80 sirve para este propósito, de modo que cuando se elimina mediante recombinación mitótica, GAL4 se permite a la función, y GFP se enciende. Esto se traduce en las células de interés está marcado brillantes en un fondo oscuro.