Vemurafenib, Mecanismo de acción, Los ensayos clínicos

Vemurafenib es un inhibidor de la enzima de B-Raf desarrollado por Genentech Plexxikon y para el tratamiento del melanoma en etapa tardía. El nombre "vemurafenib" viene de V600E BRAF mutado inhibición.

Vemurafenib recibió aprobación de la FDA para el tratamiento del melanoma en etapa tardía el 17 de agosto de 2011, la aprobación de Health Canada el 15 de febrero de 2012 y el 20 de febrero de 2012, la Comisión Europea aprobó vemurafenib como monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con BRAF V600 mutación melanoma no resecable o metastásico positivo, la forma más agresiva de cáncer de piel.

Mecanismo de acción

Vemurafenib se ha demostrado que causa la muerte celular programada en las líneas celulares de melanoma. Vemurafenib interrumpe el paso de la vía B-Raf/MEK B-Raf/MEK/ERK - si el B-Raf tiene la mutación V600E común.

Vemurafenib sólo funciona en pacientes con melanoma con cáncer que tiene una mutación BRAF V600E. Alrededor del 60% de los melanomas tienen esta mutación. También tiene eficacia contra la mutación BRAF V600K más raro. Las células de melanoma sin estas mutaciones no son inhibidas por vemurafenib; el fármaco estimula paradójicamente BRAF normal y puede promover el crecimiento del tumor en tales casos.

Resistencia

Dos mecanismos de resistencia a vemurafenib se han descubierto:

  • Las células cancerosas comienzan a sobreexpresar una proteína de superficie celular PDGFRB la creación de una vía de supervivencia alternativo.
  • Un segundo oncogén llamado muta ANR, la reactivación de la vía normal de la supervivencia BRAF.

Los ensayos clínicos

En un estudio de fase I clínico, vemurafenib fue capaz de reducir el número de células cancerosas en más de la mitad de un grupo de 16 pacientes con melanoma avanzado, y el grupo tratado tuvo un aumento de la mediana del tiempo de supervivencia de 6 meses más el grupo de control. Un segundo estudio de fase I en pacientes con una mutación V600E en B-Raf, ~ 80% mostró parcial a completa regresión. Sin embargo, la regresión sólo duró de 2 a 18 meses.

A principios de 2010 un ensayo de fase I para tumores sólidos, y un estudio de fase II fueron en curso, y un ensayo de fase III en pacientes con melanoma metastásico no tratado previamente habían comenzado.

En junio de 2011, se reportaron resultados positivos de la III BRIM3 estudio melanoma mutación BRAF fase. Están previstas otras pruebas incluyendo un juicio en el vemurafenib se coadministra con GDC-0973, un inhibidor de MEK.

El juicio BRIM3 reportó buenos resultados actualizados en 2012.

Efectos secundarios

A la dosis máxima tolerada de 960 mg dos veces al día 31% de los pacientes obtener lesiones de la piel que pueden necesitar la extirpación quirúrgica. El juicio BORDE-2 investigó a 132 pacientes, los efectos adversos más comunes fueron artralgia en el 58% de los pacientes, erupción cutánea en el 52%, y fotosensibilidad en el 52%. Con el fin de mejorar la gestión de los efectos secundarios de algún tipo de modificación de la dosis fue necesaria en el 45% de los pacientes. La dosis diaria media fue de 1750 mg, que es 91% de la MTD.