Litio, Usos médicos, Efectos secundarios, Mecanismo de acción, Historia


El carbonato de litio, en forma iónica o de sal, se usa comúnmente como un medicamento psiquiátrico. Un número de sales químicas de litio se utiliza médicamente como medicamentos, principalmente en el tratamiento del trastorno bipolar, en el que tienen un papel en el tratamiento de la depresión y en particular de la manía, tanto aguda como a largo plazo un estabilizador de humor. Como estabilizador del ánimo, el litio es probablemente más eficaz en la prevención de la manía que la depresión, y reduce el riesgo de suicidio en los pacientes bipolares. En depresión por sí sola, de litio se puede utilizar para aumentar otros antidepresivos. El carbonato de litio, vendido bajo varios nombres comerciales, es el más comúnmente prescritos, mientras que el citrato de litio también se utiliza en los tratamientos farmacológicos convencionales. Sulfato de litio se ha presentado como una alternativa.

Después de la ingestión, de litio se distribuye ampliamente en el sistema nervioso central e interactúa con una serie de neurotransmisores y receptores, la disminución de la liberación de norepinefrina y el aumento de la síntesis de serotonina.

Usos médicos

Tratamiento de litio se usa para tratar la manía en el trastorno bipolar. Inicialmente, el litio se utiliza a menudo en combinación con fármacos antipsicóticos, ya que puede tomar hasta un mes para que tenga un efecto. El litio también se utiliza como profilaxis de la depresión y la manía en el trastorno bipolar. A veces se usa para otros trastornos psiquiátricos como la psicosis cicloide y el trastorno depresivo mayor. Litio posee un efecto antisuicida muy importante que no se muestra en otros medicamentos estabilizadores tales como medicamentos anticonvulsivos. Aplicaciones no psiquiátricos son limitados, sin embargo, su uso está bien establecido en la profilaxis de algunos dolores de cabeza relacionados con dolores de cabeza en racimo, dolor de cabeza particularmente hípnica. Un estudio piloto italiano en los seres humanos realizados en 2005-06 sugirió litio puede mejorar los resultados en la enfermedad neurodegenerativa esclerosis lateral amiotrófica. Sin embargo, un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo que compara la seguridad y eficacia de litio en combinación con riluzol para el tratamiento de la ELA no ha demostrado un beneficio en comparación con una terapia de combinación más riluzol solo.

El litio se utiliza a veces como un agente aumentar para aumentar los beneficios de los medicamentos estándar para la depresión unipolar. Tratamiento de litio se consideraba anteriormente no ser adecuado para los niños, sin embargo, estudios más recientes muestran su eficacia para el tratamiento del trastorno bipolar de inicio temprano en niños de tan sólo ocho años. La dosis requerida es ligeramente menor que el nivel tóxico, que requiere niveles de litio en sangre para ser estrechamente monitorizados durante el tratamiento. Prescribir la dosis correcta, toda la historia clínica del paciente, tanto física como psicológica, a veces se toma en consideración. La dosis inicial de litio debe ser 400 a 600 mg administrados por la noche y el aumento semanal en función de la monitorización plasmática.

Las personas que utilizan litio deberían recibir las pruebas de nivel en suero normales y deben vigilar la tiroides y la función renal para detectar anomalías, ya que interfiere con la regulación de los niveles de sodio y agua en el cuerpo, y puede causar deshidratación. La deshidratación, que se ve agravada por el calor, puede resultar en el aumento de los niveles de litio. La deshidratación es debido a la inhibición de litio de la acción de la hormona antidiurética, que normalmente permite que el riñón reabsorba agua de la orina. Esto provoca una incapacidad para concentrar la orina, lo que lleva a la consiguiente pérdida de agua corporal y la sed.

Las altas dosis de haloperidol, flufenazina o flupentixol pueden ser peligrosos si se utilizan con litio; encefalopatía tóxica irreversible ha sido reportado.

Las sales de litio tienen una relación terapéutica/tóxica estrecha, por lo que no deben ser prescritos a menos que las instalaciones para el seguimiento de las concentraciones en plasma están disponibles. Los pacientes deben ser cuidadosamente seleccionados. Las dosis se ajustan para alcanzar concentraciones en plasma de 0,4 a 1,2 mmol Li en muestras tomadas 12 horas después de la dosis anterior. Sobredosis, generalmente con concentraciones plasmáticas más de 1,5 mmol Li , puede ser fatal, y los efectos tóxicos incluyen temblor, ataxia, disartria, nistagmo, insuficiencia renal, confusión, y convulsiones. Si se presentan estos síntomas potencialmente peligrosos, debe interrumpirse el tratamiento, las concentraciones plasmáticas de litio vuelven a determinar, y las medidas adoptadas para revertir la toxicidad del litio.

Toxicidad de litio se ve agravado por el agotamiento de sodio. El uso concomitante de diuréticos que inhiben la absorción de sodio por el túbulo distal es peligroso y se debe evitar ya que esto puede causar un aumento de la resorción de litio en el túbulo contorneado proximal, que conduce a elevados niveles, potencialmente tóxicos. En los casos leves, la retirada de litio y la administración de cantidades generosas de sodio y fluido revertir la toxicidad. Las concentraciones plasmáticas superiores a 2,5 mmol Li se asocian generalmente con una toxicidad grave que requiere tratamiento de emergencia. Cuando se alcanzan concentraciones tóxicas, puede haber un retraso de uno o dos días antes de que ocurra la toxicidad máxima.

En el uso a largo plazo, se han pensado concentraciones terapéuticas de litio para causar cambios histológicos y funcionales en el riñón. La importancia de estos cambios no es clara, pero es motivo suficiente de preocupación para desalentar el uso a largo plazo de litio a menos que se indica definitivamente. Los médicos pueden cambiar la medicación de un paciente bipolar de litio a otro medicamento estabilizador del estado de ánimo, como valproato, si surgen problemas con los riñones. Una importante consecuencia potencial del uso de litio a largo plazo es el desarrollo de la diabetes insípida renal. Por lo tanto, los pacientes deben mantenerse en tratamiento con litio después de tres a cinco años si, en la evaluación, el beneficio persiste. Tabletas convencionales y de liberación sostenida están disponibles. Los preparativos son muy variables en la biodisponibilidad, y un cambio en la formulación utilizada requiere las mismas precauciones que el inicio del tratamiento. Hay pocas razones para preferir cualquier sal simple de litio, el carbonato ha sido el más ampliamente utilizado, pero el citrato también está disponible.

El litio se puede utilizar como un tratamiento de la dermatitis seborreica. Además, el litio se ha demostrado que aumenta la producción de células blancas de la sangre en la médula ósea y podría estar indicado en pacientes que sufren de leucopenia.

Una cantidad limitada de evidencia sugiere litio puede contribuir al tratamiento del abuso de sustancias para algunos pacientes de doble trastorno.

En 2009, investigadores japoneses de la Universidad de Oita reportaron bajos niveles de origen natural de litio en el agua potable reduce las tasas de suicidio. Un informe anterior había encontrado datos similares en el estado norteamericano de Texas. En respuesta, el psiquiatra Peter Kramer planteó la posibilidad hipotética de la adición de litio al agua potable como un suplemento mineral en lugar de como un fármaco terapéutico. Esto es análogo a la niacina, donde una dosis baja en pastillas multivitamínicos se toma como un suplemento de la vitamina para prevenir la deficiencia de niacina enfermedad de la pelagra, pero una alta dosis se prescribe como un fármaco terapéutico para elevar los niveles de lipoproteínas de alta densidad.

Efectos secundarios

Los efectos secundarios más comunes son una sensación de aturdimiento general y un temblor fino de las manos. Estos efectos secundarios son generalmente presentes durante la duración del tratamiento, pero a veces pueden desaparecer en ciertos pacientes. Otros efectos secundarios comunes, tales como náuseas y dolor de cabeza, en general se puede remediar con una mayor ingesta de agua. Litio desequilibrios electrolitos, para contrarrestar esto, se recomienda aumentar la ingesta de agua.

De acuerdo con un estudio australiano, "La incidencia de hipotiroidismo es seis veces más alta en los pacientes con litio en comparación con la población general. Hipotiroidismo, a su vez aumenta la probabilidad de desarrollar depresión clínica." Esto plantea la cuestión de si el litio supera la depresión o induce a la depresión en los usuarios a largo plazo.

El litio se sabe que es responsable de cantidades significativas de aumento de peso. El aumento de peso puede ser una fuente de la baja autoestima de la depresión clínica. Dado que el litio compite con los receptores para la hormona antidiurética en el riñón, que aumenta la producción de agua en la orina, una afección denominada diabetes insípida nefrogénica. Liquidación del litio por los riñones suele tener éxito con ciertos medicamentos diuréticos, como amilorida y triamtereno. Se aumenta el apetito y la sed y reduce la actividad de la hormona tiroidea. Este último puede ser corregida mediante tratamiento con tiroxina. El litio también se cree que afecta de forma permanente la función renal, aunque esto no parece ser común.

El litio es una causa bien conocida de nistagmo, que puede ser permanente o requerir varios meses de abstinencia de mejora.

La mayoría de los efectos secundarios de litio son dependiente de la dosis. La dosis eficaz más baja se utiliza para limitar el riesgo de efectos secundarios.

Teratogenicidad

El litio es también un teratógeno, causando defectos de nacimiento en un pequeño número de bebés recién nacidos. Los reportes de caso y varios estudios retrospectivos han demostrado los posibles aumentos en la tasa de un defecto congénito del corazón conocida como la anomalía de Ebstein, si se toma durante el embarazo de una mujer. Como consecuencia de ello, la ecocardiografía fetal se realiza de forma rutinaria en las mujeres embarazadas toman litio para excluir la posibilidad de anomalías cardíacas. La lamotrigina parece ser una posible alternativa al litio en las mujeres embarazadas. La gabapentina y clonazepam también se indican como medicamentos antipánico durante la edad fértil y durante el embarazo. El ácido valproico y la carbamazepina también tienden a estar asociados con la teratogenicidad.

Deshidratación

La deshidratación en los pacientes tratados con sales de litio puede ser muy peligroso, especialmente cuando se combina con litio inducida por la diabetes insípida nefrogénica con poliuria. Estas situaciones incluyen régimen preoperatorio líquido u otro fluido inaccesibilidad, con tiempo cálido, eventos deportivos, y el senderismo.

Otra situación peligrosa es cuando baja sólo hidratación de sodio puede producir hiponatremia muy rápidamente con su peligro de las concentraciones de litio tóxicos en plasma.

Sobredosis

Toxicidad por litio puede ocurrir en personas que toman cantidades excesivas ya sea accidental o intencionalmente de forma aguda o en pacientes que acumulan niveles altos durante el tratamiento crónico en curso. Las manifestaciones incluyen náuseas, vómitos, diarrea, astenia, ataxia, confusión, letargia, poliuria, convulsiones y coma. Otros efectos tóxicos de litio incluyen temblor grueso, espasmos musculares, convulsiones e insuficiencia renal. Las personas que sobreviven a un episodio de intoxicación pueden desarrollar neurotoxicidad persistente.

S.I.L.E.N.T.

La abreviatura S.I.L.E.N.T. siglas de Síndrome de Neurotoxicidad Irreversible Lithium-Efectuado. Una forma muy rara de la toxicidad de litio que puede ocurrir en personas que están siendo administradas las dosis correctas y las pruebas de laboratorio regulares de observación. Las manifestaciones incluyen los de dosis agudas excepto en una escala más suave. S.I.L.E.N.T. es irrevesible, y su diagnóstico es difícil de determinar sin una relación clínica larga con un médico o neurólogo calificado.

Medición en los fluidos corporales

Las concentraciones de litio en sangre entera, plasma, suero u orina pueden medirse usando técnicas instrumentales como una guía para la terapia, para confirmar el diagnóstico en víctimas potenciales de envenenamiento o para ayudar en la investigación forense en un caso de sobredosis fatales. Las concentraciones de litio en suero son por lo general en el rango de 0,5-1,3 mmol/l en pacientes bien controlados, pero pueden aumentar a 1.8 a 2.5 mmol/l en pacientes que acumulan el fármaco en el tiempo y para 3-10 mmol/l en víctimas de aguda sobredosis.

Mecanismo de acción

A diferencia de otras drogas psicoactivas, Li por lo general no produce efectos psicotrópicos evidentes en individuos normales en concentraciones terapéuticas. Li posiblemente produce sus efectos mediante la interacción con el transporte de cationes monovalentes o divalentes en las neuronas. Sin embargo, debido a que es un sustrato pobre en la bomba de sodio, no puede mantener un potencial de membrana y sólo sostiene un pequeño gradiente a través de las membranas biológicas. Li es lo suficientemente similar a la de Na que, en condiciones experimentales, se puede reemplazar Na para la producción de un único potencial de acción en las neuronas.

La investigación reciente sugiere tres mecanismos diferentes que pueden o no pueden actuar juntos para conseguir el efecto de un estabilizador de humor de este ión. El neurotransmisor excitatorio glutamato podría estar implicado en el efecto del litio como otros estabilizadores del estado de ánimo, tales como el valproato y lamotrigina, ejercer una influencia sobre el glutamato, lo que sugiere una posible explicación biológica para la manía. Los otros mecanismos por los cuales de litio podría ayudar a regular el estado de ánimo incluyen la alteración de la expresión génica.

El litio también puede aumentar la liberación de serotonina por las neuronas en el cerebro. En estudios in vitro realizados sobre las neuronas serotoninérgicas de rata núcleos del rafe han demostrado que cuando estas neuronas se tratan con litio, la liberación de serotonina es mayor durante una despolarización en comparación con ningún tratamiento con litio y la despolarización de la misma.

Un mecanismo de relación de la acción se ha propuesto en el cual el litio se desactiva la enzima GSK3. Esta enzima normalmente fosforila la proteína factor de transcripción Rev-Erba su estabilización contra la degradación. Rev-Erba a su vez reprime BMAL1, un componente del reloj circadiano. Por lo tanto, de litio mediante la inhibición de GSK3 provoca la degradación de Rev-Erba y aumenta la expresión de Bmal que amortigua el reloj circadiano A través de este mecanismo, el litio es capaz de bloquear la puesta a cero del "reloj maestro" dentro del cerebro, y como resultado, ciclo natural del cuerpo se interrumpe. Cuando se interrumpe el ciclo, los horarios de rutina de muchas funciones se vean perturbadas. El litio puede por lo tanto restaurar la función normal del cerebro después de que se interrumpe en algunas personas.

Varios autores propusieron que la PAP-fosfatasa podría ser uno de los objetivos terapéuticos de litio. Esta hipótesis fue apoyada por el bajo de Ki de litio compatibles para PAP-fosfatasa humana dentro de la gama de concentraciones terapéuticas de litio en el plasma de los pacientes. Es importante destacar que, el Ki del PAP-fosfatasa humana es diez veces menor que la de GSK3. La inhibición de la PAP-fosfatasa de litio conduce a mayores niveles de PAP, que ha demostrado inhibir la PARP-1

Otro mecanismo propuesto en 2007 es que el litio puede interactuar con la vía de señalización de óxido nítrico en el sistema nervioso central, que desempeña un papel crucial en la plasticidad neuronal. El sistema del NO podría estar involucrado en el efecto antidepresivo del litio en el Porsolt prueba de natación forzada en ratones. También se informó de que el bloqueo del receptor NMDA aumenta los efectos de tipo antidepresivo de litio en el ratón obligados prueba de natación, lo que indica la posible implicación de los receptores NMDA/NO señalización en la acción del litio en este modelo animal de la indefensión aprendida.

Tratamiento de litio se ha encontrado para inhibir la enzima inositol monofosfatasa, que conduce a mayores niveles de trifosfato de inositol. Este efecto se mejora aún más con un inhibidor de la recaptación de trifosfato de inositol. Las interrupciones de inositol se han relacionado con deterioro de la memoria y la depresión.

Historia

De litio se utilizó por primera vez en el siglo 19 como un tratamiento para la gota después de los científicos descubrieron, por lo menos en el laboratorio, de litio podría disolver los cristales de ácido úrico aisladas de los riñones. Los niveles de litio necesaria para disolver ácido úrico en el cuerpo, sin embargo, eran tóxicos. Debido a las teorías prevalecientes que vinculan exceso de ácido úrico a una variedad de enfermedades, incluyendo trastornos depresivos y maníacos, Carl Lange en Dinamarca y William Alexander Hammond en Nueva York utilizan de litio para el tratamiento de la manía de la década de 1870, aunque su uso en forma de agua de manantial a tratar la manía se registraron en tiempos de los antiguos romanos y griegos. Por la vuelta del siglo 20, este uso del litio fue abandonado en gran parte, de acuerdo con Susan Greenfield, debido a la reticencia de la industria farmacéutica a invertir en un medicamento que no se podía patentar.

Como la acumulación de conocimientos indica un papel para el exceso de ingesta de sodio en la hipertensión y las enfermedades del corazón, las sales de litio se prescriben a los pacientes para el uso como un reemplazo para la sal de mesa dietética. Esta práctica se interrumpió en 1949, cuando se publicaron informes de efectos secundarios y muertes, lo que lleva a una prohibición de las ventas de litio.

El uso de sales de litio para tratar la manía fue redescubierto por el psiquiatra australiano John Cade en 1949 - Cade estaba inyectando roedores con extractos de orina tomadas de pacientes esquizofrénicos, en un intento de aislar un compuesto metabólico que podrían estar causando los síntomas mentales. Dado que el ácido úrico en la gota se sabe que es psicoactivo, Cade necesario urato soluble para un control. Se utiliza urato de litio, ya que se sabe que el compuesto urato más soluble, y observó que causó los roedores a ser tranquilizados. Cade remontar el efecto de los iones de litio en sí. Pronto, Cade propuso sales de litio como tranquilizantes, y pronto tuvo éxito en el control de manía en pacientes crónicos hospitalizados con ellos. Esta fue una de las primeras aplicaciones con éxito de un medicamento para tratar una enfermedad mental, y abrió la puerta para el desarrollo de medicamentos para otros problemas mentales en las próximas décadas.

El resto del mundo era lento para adoptar este tratamiento, en gran medida debido a las muertes que resultaron de incluso relativamente menor sobredosis, incluyendo los reportados por el uso de cloruro de litio como un sustituto de la sal de mesa. En gran parte gracias a los esfuerzos de investigación y de otro tipo de Mogens Schou de Dinamarca y Paul Baastrup en Europa, y Samuel Gershon y Baron Shopsin en los EE.UU., esta resistencia fue superada lentamente. La aplicación de litio en la enfermedad maníaco fue aprobado por la Food and Drug Administration en 1970. En 1974, esta aplicación se extendió a su uso como un agente preventivo para la enfermedad maníaco-depresiva.

Litio se ha convertido en parte de la cultura popular occidental. Personajes de Pi, Premonición, Recuerdos, American Psycho, "Garden State", y una mujer soltera todos toman litio. Sirius XM Satellite Radio en América del Norte cuenta con una estación de rock 1990s alternativa llamada litio, y varias canciones se refieren al uso del litio como estabilizador del ánimo. Estos incluyen: "Labios de litio" de Mac Lethal, "Equilibrium reunió litio" por artista sudafricano Koos Kombuis, "Lithium" de Evanescence, "Lithium" de Nirvana, "Lithium y un amante" de Sirenia, "Lithium Sunset", de el álbum Mercury Falling por Sting, y "Lithium" de Thin White Rope.

Uso en 7 Up

Al igual que con la cocaína en Coca-Cola, el litio se comercializa ampliamente como uno de una serie de patentes de productos de la medicina popular en los siglos finales del 19 y principios de siglo 20, y fue el ingrediente medicinal de una bebida de refresco. Charles Leiper Grigg, quien lanzó su compañía con sede en St. Louis, The Howdy Corporación inventó una fórmula para un refresco de lima-limón en 1920 - El producto, originalmente llamado "Bib-Label litiados lima-limón", fue lanzado dos semanas antes the Street Crash de 1929 Wall. Contenía el citrato de litio estabilizador del humor, y fue uno de una serie de patentes de productos de la medicina popular en los siglos finales del 19 y principios de siglo 20. Su nombre pronto fue cambiado a 7 Up, todos los fabricantes de bebidas de América se vieron obligados a retirar de litio en 1948.