Antagonista de los receptores, Receptores, Farmacodinamia, Tipos, Reversibilidad

Un antagonista del receptor es un tipo de ligando de receptor o el medicamento que no provoca una respuesta biológica en sí tras la unión a un receptor, pero bloquea o amortigua las respuestas mediada por el agonista. En farmacología, antagonistas tienen afinidad pero no la eficacia de sus receptores afines, y la unión se interrumpir la interacción e inhibir la función de un agonista o agonista inverso en los receptores. Antagonistas median sus efectos mediante la unión al sitio activo o a los sitios alostéricos en los receptores, o pueden interactuar en sitios de unión únicos que normalmente no participan en la regulación de la actividad biológica del receptor. La actividad antagonista puede ser reversible o irreversible, dependiendo de la longevidad del complejo antagonista de los receptores, que, a su vez, depende de la naturaleza del antagonista del receptor de unión. La mayoría de los antagonistas de drogas alcanzar su potencia al competir con los ligandos endógenos o sustratos en los sitios de unión en los receptores estructuralmente definidos.

Receptores

Receptores bioquímicos son grandes moléculas de proteínas que pueden ser activados por la unión de un ligando. Los receptores pueden ser unida a la membrana, que se producen en la membrana celular de las células, o intracelulares, tales como en el núcleo o mitocondria. Encuadernación se produce como resultado de la interacción no covalente entre el receptor y su ligando, en lugares llamado el sitio de unión en el receptor. Un receptor puede contener también uno o más sitios de unión de diferentes ligandos. Unión al sitio activo sobre el receptor regula la activación del receptor directamente. La actividad de los receptores también puede ser regulada por la unión de un ligando a otros sitios en el receptor, como en los sitios de unión alostéricos. Antagonistas median sus efectos a través de interacciones con el receptor mediante la prevención de la respuesta inducida por el agonista. Esto puede lograrse mediante la unión al sitio activo o en el sitio alostérico. Además, los antagonistas pueden interactuar en sitios de unión únicos que normalmente no participan en la regulación de la actividad biológica del receptor para ejercer sus efectos.

El término antagonista fue acuñado originalmente para describir los diferentes perfiles de los efectos de la droga. La definición bioquímica de un antagonista del receptor fue introducido por Ariens y Stephenson en la década de 1950. La definición actual aceptada de antagonista del receptor se basa en el modelo de ocupación del receptor. Se estrecha la definición de antagonismo a considerar sólo aquellos compuestos con actividades de oposición a un solo receptor. Se pensaba que los agonistas para "encender" una sola respuesta celular por la unión al receptor, iniciando así un mecanismo bioquímico para el cambio dentro de una célula. Se pensaba que los antagonistas de convertir en "off" que la respuesta de «bloqueo» del receptor del agonista. Esta definición también se mantiene en uso de antagonistas fisiológicos, sustancias que se oponen a las acciones fisiológicas, sino que actúan a diferentes receptores. Por ejemplo, histamina disminuye la presión arterial a través de la vasodilatación en el receptor H1 de la histamina, adrenalina, mientras que aumenta la presión arterial a través de la vasoconstricción mediada por la activación del receptor por-adrenérgico.

Nuestra comprensión del mecanismo de la activación del receptor inducida por el fármaco y receptor de la teoría y la definición bioquímica de un antagonista del receptor sigue evolucionando. El modelo de dos estados de la activación del receptor ha dado paso a modelos de varios estados con los estados conformacionales intermedios. El descubrimiento de la selectividad funcional y que las conformaciones del receptor de ligando-específicos se producen y puede afectar a la interacción de los receptores con diferentes sistemas de segundo mensajero puede significar que los fármacos se pueden diseñar para activar algunas de las funciones de aguas abajo de un receptor, pero no otros. Esto significa eficacia en realidad puede depender de donde se expresa que el receptor, la alteración de la opinión de que la eficacia en un receptor es propiedad independiente del receptor de un fármaco.

Farmacodinamia

La eficacia y la potencia

Por definición, los antagonistas no muestran eficacia para activar los receptores que se unen. Los antagonistas no mantienen la capacidad de activar un receptor. Una vez unido, sin embargo, los antagonistas del inhiben la función de los agonistas, agonistas inversos y agonistas parciales. En los ensayos de antagonistas funcionales, una curva de dosis-respuesta mide el efecto de la capacidad de una gama de concentraciones de antagonistas para revertir la actividad de un agonista. La potencia de un antagonista se define generalmente por su valor de IC50. Esto puede ser calculado para un antagonista dado mediante la determinación de la concentración de antagonista necesaria para provocar la inhibición media de la respuesta biológica máxima de un agonista. La elucidación un valor de IC50 es útil para comparar la potencia de los medicamentos con eficacias similares, sin embargo, las curvas de dosis-respuesta producida por ambos antagonistas de drogas deben ser similares. Cuanto menor sea la CI50 mayor es la potencia del antagonista, y menor es la concentración de fármaco que se requiere para inhibir la respuesta biológica máxima. Las concentraciones más bajas de los medicamentos pueden estar asociados con menos efectos secundarios.

Afinidad

La afinidad de un antagonista por su sitio de unión, es decir, su capacidad para unirse a un receptor, va a determinar la duración de la inhibición de la actividad agonista. La afinidad de un antagonista puede determinarse experimentalmente utilizando la regresión de Schild o de antagonistas competitivos en los estudios de unión de radioligandos usando la ecuación de Cheng-Prusoff. Regresión de Schild se puede utilizar para determinar la naturaleza de antagonismo como comenzando ya sea competitiva o no competitiva y determinación de Ki es independiente de la afinidad, la eficacia o la concentración del agonista utilizado. Sin embargo, es importante que se ha alcanzado el equilibrio. Los efectos de la desensibilización de los receptores en el equilibrio del alcance también deben tenerse en cuenta. La constante de antagonistas que exhiben dos o más efectos, como por ejemplo en agentes de bloqueo neuromuscular-competitivas que también bloquean los canales de iones, así como antagonizar afinidad de unión agonista, no puede ser analizada mediante regresión de Schild. Regresión de Schild implica comparar el cambio en la proporción de la dosis, la relación de la CE50 de un agonista solo en comparación con la CE50 en presencia de un antagonista competitivo, determinado sobre una curva de respuesta a la dosis. Modificación de la cantidad de antagonista utilizado en el ensayo puede alterar la relación de dosis. En la regresión de Schild, una trama está hecho de el registro frente al logaritmo de la concentración de antagonista para una gama de concentraciones de antagonista. La afinidad o Ki es donde la línea corta el eje de las x en la parcela de regresión. Considerando que, con la regresión de Schild, concentración de antagonista es variado en los experimentos utilizados para derivar los valores de Ki a partir de la ecuación de Cheng-Prusoff, las concentraciones de agonistas son variadas. Afinidad por los agonistas y antagonistas competitivos se relaciona con el factor de Cheng-Prusoff para calcular la Ki de la cambio en la IC50 que se produce durante la inhibición competitiva. El factor de Cheng-Prusoff tiene en cuenta el efecto de alterar la concentración de agonista y afinidad agonista para el receptor en la inhibición producida por antagonistas competitivos.

Tipos

Competitivo

Los antagonistas competitivos se unen reversiblemente a los receptores en el mismo sitio de unión como el ligando endógeno o agonista, pero sin activar el receptor. Agonistas y antagonistas de "compiten" por el mismo sitio de unión en el receptor. Una vez unidos, un antagonista bloqueará unión del agonista. El nivel de actividad del receptor será determinado por la afinidad relativa de cada molécula para el sitio y sus concentraciones relativas. Las altas concentraciones de un agonista competitivo aumentará la proporción de receptores que ocupa el agonista, se necesitan concentraciones más altas del antagonista para obtener el mismo grado de ocupación del sitio de unión. En ensayos funcionales que utilizan antagonistas competitivos, se observa una paralelos desplazamientos a la derecha de las curvas de dosis-respuesta del agonista con ninguna alteración de la respuesta máxima.

La interleucina-1 antagonista del receptor, IL-1Ra es un ejemplo de un antagonista competitivo. Los efectos de un antagonista competitivo se pueden superar mediante el aumento de la concentración de agonista. A menudo, estos antagonistas poseen una estructura química muy similar a la del agonista.

No competitiva

El término "antagonismo no competitivo" puede ser utilizado para describir dos fenómenos distintos: uno en el que el antagonista se une al sitio activo del receptor, y uno en el que el antagonista se une a un sitio alostérico del receptor. Si bien el mecanismo de antagonismo es diferente en ambos de estos fenómenos, ambos están llamados "no competitivo" debido a que los resultados finales de cada uno son funcionalmente muy similar. A diferencia de los antagonistas competitivos, que afectan a la cantidad de agonista necesaria para lograr una respuesta máxima, pero no afectan a la magnitud de la respuesta máxima que, los antagonistas no competitivos reducen la magnitud de la respuesta máxima que se puede alcanzar por cualquier cantidad de agonista. Esta propiedad les gana el nombre de "no competitivo" debido a que sus efectos no se pueden negar, no importa cuánto agonista está presente. En ensayos funcionales de los antagonistas no competitivos, se produce la depresión de la respuesta máxima de las curvas de dosis-respuesta del agonista, y en algunos casos, desplaza hacia la derecha,. El desplazamiento hacia la derecha se producirá como resultado de una reserva de receptor y la inhibición de la respuesta agonista sólo tendrá lugar cuando esta reserva se agota.

Un antagonista que se une al sitio activo de un receptor se dice que es "no competitivo" si el enlace entre el sitio activo y el antagonista es irreversible o casi. Este uso del término "no competitivo" puede no ser ideal, sin embargo, ya que el término "antagonismo competitivo irreversible" también puede ser usado para describir el mismo fenómeno sin la posibilidad de confusión con el segundo significado de "antagonismo no competitivo" se discute a continuación.

La segunda forma de "antagonistas no competitivos" actuar en un sitio alostérico. Estos antagonistas se unen a un sitio de unión distinto y separado de la agonistas, ejerciendo su acción a ese receptor a través de otro sitio de unión. Ellos no compiten por la unión con los agonistas en el sitio activo. Los antagonistas enlazados pueden prevenir cambios conformacionales en el receptor se requiere para la activación del receptor después de que se une el agonista. Ciclotiazida se ha demostrado que actúa como un antagonista no competitivo reversible del receptor de mGluR1.

No competitiva

Antagonistas no competitivos se diferencian de los antagonistas no competitivos en que requieren la activación del receptor por un agonista antes de que puedan unirse a un sitio de unión alostérico separada. Este tipo de antagonismo produce un perfil cinético en el que "las concentraciones de la misma cantidad de bloques antagonistas más altas de agonista mejor que menores concentraciones de agonista". La memantina, que se utiliza en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, es un antagonista no competitivo del receptor de NMDA,.

Antagonistas Silent

Silent antagonistas competitivos son antagonistas de los receptores que tienen actividad intrínseca cero para la activación de un receptor. Son verdaderos antagonistas, por así decirlo. El término fue creado para distinguir los antagonistas totalmente inactivas de agonistas parciales débiles o agonistas inversos.

Los agonistas parciales

Los agonistas parciales, se definen como medicamentos que, en un receptor dado, pueden diferir en la amplitud de la respuesta funcional que provocan que después de la ocupación del receptor máxima. A pesar de que son agonistas, agonistas parciales pueden actuar como un antagonista competitivo en presencia de un agonista completo, ya que compite con el agonista completo para la ocupación del receptor, produciendo de ese modo una disminución neta en la activación del receptor en comparación con la observada con el agonista completo solo. Clínicamente, su utilidad se deriva de su capacidad para mejorar los sistemas deficientes, mientras que al mismo tiempo el bloqueo de la actividad excesiva. La exposición de un receptor a un alto nivel de un agonista parcial se asegurará de que tiene un débil nivel constante de actividad, ya sea de su agonista normal, está presente en niveles altos o bajos. Además, se ha sugerido que el agonismo parcial evita que los mecanismos de regulación de adaptación que con frecuencia se desarrollan después de la exposición repetida a potentes agonistas o antagonistas completos. La buprenorfina, un agonista parcial del receptor opioide, se une con una débil actividad similar a la morfina y se utiliza clínicamente como un analgésico en el tratamiento del dolor y como una alternativa a la metadona en el tratamiento de la dependencia de opiáceos.

Los agonistas inversos

Un agonista inverso puede tener efectos similares a los de un antagonista, pero causa un conjunto distinto de respuestas biológicas aguas abajo. Receptores constitutivamente activos que exhiben actividad intrínseca o basal pueden tener agonistas inversos, que no sólo bloquean los efectos de los agonistas de unión como un antagonista clásico, pero también inhiben la actividad basal del receptor. Muchos fármacos previamente clasificados como antagonistas están empezando a ser reclasificado como agonistas inversos por el descubrimiento de los receptores activos constitutivos. Los antihistamínicos, inicialmente clasificados como antagonistas de los receptores H1 de histamina se han reclasificado como agonistas inversos.

Reversibilidad

Muchos antagonistas son antagonistas reversibles que, como la mayoría de los agonistas, se unirán y desatar un receptor cuya alícuota se determina por la cinética de receptor-ligando.

Antagonistas irreversibles se unen covalentemente a la diana del receptor y, en general, no pueden ser removidos; inactivar el receptor para la duración de los efectos antagonistas se determina por la tasa de recambio del receptor, la velocidad de la síntesis de nuevos receptores. Fenoxibenzamina es un ejemplo de un bloqueador alfa irreversibles-se une permanentemente a un receptores adrenérgicos, la prevención de la adrenalina y la noradrenalina de la unión. La inactivación de los receptores, normalmente, a una depresión de la respuesta máxima de las curvas de dosis-respuesta del agonista y un desplazamiento a la derecha en la curva se produce cuando existe una reserva del receptor similar a los antagonistas no competitivos. Un paso de lavado en el ensayo por lo general se distingue entre drogas antagonistas no competitivos e irreversible, como efectos de los antagonistas no competitivos son reversibles y pueden restaurar la actividad de agonista.

Antagonistas competitivos irreversibles también implican la competencia entre el agonista y el antagonista del receptor, pero la tasa de unión covalente es diferente y depende de afinidad y reactividad del antagonista. Para algunos antagonista, puede haber un periodo distinto durante el cual se comportan competitivamente, y libremente se asocian para y se disocian del receptor, determinada por la cinética de receptor-ligando. Pero, una vez que la unión irreversible ha tenido lugar, el receptor se desactiva y degradada. En cuanto a los antagonistas no competitivos y antagonistas irreversibles en ensayos funcionales con fármacos antagonistas competitivas irreversibles, puede haber un cambio en la curva concentración-efecto de registro a la derecha, pero, en general, se obtienen tanto una disminución en la pendiente y un máximo reducida .