Hepatotoxicidad, El metabolismo del fármaco en el hígado, Mecanismo de daño hepático, Reacciones adversas a medicamentos, Los patrones de lesión, La evaluación clínica, El tratamiento y el pronóstico, Medicamentos retirados de hepatotoxicidad, Fármaco o toxina específica


Hepatotoxicidad implica daño hepático química de motor.

El hígado juega un papel central en la transformación y limpieza de productos químicos y es susceptible a la toxicidad de estos agentes. Ciertos agentes medicinales, cuando se toman en sobredosis y, a veces, incluso cuando se introduce dentro de los rangos terapéuticos, pueden lesionar el órgano. Otros agentes químicos, tales como los utilizados en los laboratorios e industrias, productos químicos naturales y remedios a base de hierbas también pueden inducir hepatotoxicidad. Las sustancias químicas que causan daño hepático se llaman hepatotoxinas.

Más de 900 fármacos han sido implicados en la causa de lesión en el hígado y es la razón más común de un medicamento para ser retirado del mercado. Hepatotoxicidad y lesión hepática inducida por fármacos también cuenta para un número sustancial de fallos compuestos, destacando la necesidad de ensayos de selección de fármacos, tales como células derivadas de células madre de hepatocitos-como, que son capaces de detectar la toxicidad temprana en el proceso de desarrollo de fármacos. Productos químicos a menudo causan lesiones subclínicas de hígado que se manifiesta sólo como pruebas de función hepática anormal. Lesión hepática inducida por fármacos es responsable del 5% de todos los ingresos hospitalarios y el 50% de todas las fallas hepáticas agudas.

El metabolismo del fármaco en el hígado

El cuerpo humano se identifica casi todas las drogas como sustancias y los somete a diversos procesos químicos extranjeros para que sean apropiados para su eliminación. Esto implica transformaciones químicas para reducir la solubilidad en grasas y cambiar la actividad biológica. Aunque casi todos los tejidos del cuerpo tienen cierta capacidad para metabolizar los productos químicos, retículo endoplásmico liso en el hígado es el principal "centro de intercambio metabólico", tanto para los productos químicos y sustancias endógenas exógenas. El papel central que desempeña el hígado en la depuración y transformación de los productos químicos lo hace susceptible a la lesión inducida por fármacos.

El metabolismo del fármaco se suele dividir en dos fases: fase 1 y fase 2. Reacción de la Fase 1 se pensó para preparar un medicamento para la fase 2 - Sin embargo, muchos compuestos pueden ser metabolizados por la fase 2 directamente. Reacción de la Fase 1 implica la oxidación, reducción, hidrólisis, hidratación y muchas otras reacciones químicas raras. Estos procesos tienden a aumentar la solubilidad en agua del fármaco y pueden generar metabolitos que son más químicamente activa y potencialmente tóxicos. La mayor parte de la fase 2 reacciones tienen lugar en el citosol e implican la conjugación con compuestos endógenos mediante enzimas transferasa. Químicamente fase activa 1 se representan productos relativamente inerte y conveniente para la eliminación por este paso.

Un grupo de enzimas localizadas en el retículo endoplásmico, conocido como citocromo P-450, es la familia más importante de enzimas que metabolizan en el hígado. El citocromo P-450 es el componente de la oxidasa terminal de una cadena de transporte de electrones. No es una sola enzima, sino más bien consiste en una familia estrechamente relacionada de 50 isoformas; seis de las metabolizan 90% de los medicamentos. Hay una gran diversidad de P-450 productos de genes individuales, y esta heterogeneidad permite que el hígado para llevar a cabo la oxidación en una amplia gama de productos químicos en fase de 1 - Tres características importantes del sistema P450 tienen un papel en la toxicidad inducida por el fármaco:

 1 - La diversidad genética:

Cada una de las proteínas P-450 es único y cuentas de la variación en el metabolismo de fármacos entre los individuos. Las variaciones genéticas en el metabolismo P-450 se deben considerar cuando los pacientes presentan una inusual sensibilidad o resistencia a los efectos del fármaco en dosis normales. Tal polimorfismo también es responsable de la respuesta al fármaco variable entre los pacientes de diferentes orígenes étnicos.

 2 - Cambio en la actividad de la enzima:

Muchas sustancias pueden influir en la P-450 mecanismo de enzima. Drogas interactuar con la familia de enzimas de varias maneras. Los medicamentos que modifican la enzima citocromo P-450 se conocen como sea inhibidores o inductores. Los inhibidores enzimáticos bloquean la actividad metabólica de una o varias enzimas P-450. Este efecto se produce por lo general inmediatamente. Por otro lado, inductores de aumentar la actividad de P-450 mediante el aumento de su síntesis. Dependiendo de la vida media de la droga que induce, por lo general hay un retraso antes de que aumenta la actividad de la enzima.

 3 - La inhibición competitiva:

Algunos medicamentos pueden compartir el mismo P-450 especificidad y bloquear así competitivamente su transformación bio. Esto puede conducir a la acumulación de los fármacos metabolizados por la enzima. Este tipo de interacción medicamento puede reducir la tasa de generación de sustrato tóxico.

Mecanismo de daño hepático

Las drogas siguen siendo retirado del mercado debido al descubrimiento tardío de hepatotoxicidad. Debido a su metabolismo único y estrecha relación con el tracto gastrointestinal, el hígado es susceptible a las lesiones de las drogas y otras sustancias. 75% de la sangre que llega al hígado directamente de los órganos gastrointestinales y luego bazo a través de las venas porta que traen drogas y xenobióticos en forma casi sin diluir. Varios mecanismos son responsables de cualquier daño hepático inducir o empeorar el proceso de deterioro. Muchos productos químicos daños mitocondria, un orgánulo intracelular que producen energía. Su disfunción libera una cantidad excesiva de oxidantes que, a su vez, se lesionan las células hepáticas. La activación de algunos enzimas en el sistema de citocromo P-450, tales como CYP2E1 también conducen a estrés oxidativo. Lesión en células de los conductos biliares y hepatocitos conducen a la acumulación de ácidos biliares en el hígado. Esto promueve un mayor daño del hígado. Las células no parenquimatosas, tales como las células de Kupffer, células estrelladas el almacenamiento de grasa, y leucocitos también tienen un papel en el mecanismo.

Reacciones adversas a medicamentos

Las reacciones adversas se clasifican como tipo A o tipo B. El tipo A cuentas de reacción de drogas el 80% de todas las toxicidades.

Las drogas o toxinas que tienen una hepatotoxicidad farmacológica son los que tienen las curvas de dosis-respuesta predecibles y mecanismos bien caracterizados de toxicidad, tales como dañar directamente el tejido del hígado o el bloqueo de un proceso metabólico. Al igual que en el caso de sobredosis de acetaminofeno, este tipo de lesión se produce poco después de que se alcanza un umbral para la toxicidad.

Lesiones Idiosyncratic se produce sin previo aviso, cuando los agentes causan hepatotoxicidad no predecible en individuos susceptibles que no está relacionada con la dosis y tiene un período de latencia variable. Este tipo de lesión no tiene una relación dosis-respuesta clara ni relación temporal, y la mayoría de las veces no tienen los modelos de predicción. Hepatotoxicidad idiosincrásica ha dado lugar a la retirada de varios medicamentos en el mercado, incluso después de rigurosas pruebas clínicas como parte del proceso de aprobación de la FDA; troglitazona y trovafloxacina son dos ejemplos de hepatotoxinas idiosincrásicos extraídos de mercado.

Cuando se utiliza por vía oral, ketoconazol se ha asociado con toxicidad hepática, incluyendo algunos casos mortales.

Los patrones de lesión

Productos químicos producen una amplia variedad de lesión hepática clínica y patológica. Los marcadores bioquímicos se utilizan a menudo para indicar daños en el hígado. La lesión hepática se define como un aumento en el nivel de ALT sea más de tres veces de límite superior de lo normal, el nivel de ALP más de dos veces el LSN, o el nivel de bilirrubina total más de dos veces el LSN cuando se asocia con el aumento de ALT o ALP. El daño hepático se caracteriza además en hepatocelular y colestásica tipos. Sin embargo, no son mutuamente excluyentes y tipos mixtos de lesiones a menudo son encontradas.

Patrones histopatológicos específicos de lesión hepática del daño inducido por fármacos se discuten a continuación.

Necrosis Zonal

Este es el tipo más común de drogas inducida por necrosis de las células del hígado, donde la lesión se limita en gran medida a una zona particular del lóbulo del hígado. Puede manifestarse como un muy alto nivel de ALT y trastornos graves de la función hepática que conduce a la insuficiencia hepática aguda.

 Las causas incluyen: Paracetamol, tetracloruro de carbono

Hepatitis

En este patrón, la necrosis hepatocelular está asociada con la infiltración de células inflamatorias. No puede haber tres tipos de hepatitis inducida por medicamentos. la hepatitis viral es la más común, donde las características histológicas son similares a la hepatitis viral aguda. en la hepatitis focal o no específica, focos dispersos de necrosis celular pueden acompañar a la infiltración linfocítica. hepatitis crónica es muy similar a la hepatitis autoinmune clínicamente, serológicamente, e histológicamente.

 Causas: Hepatitis Viral: Halotano, isoniazida, fenitoína hepatitis focal: hepatitis crónica Aspirina: Metildopa, diclofenac

Colestasis

La lesión hepática conduce a un deterioro del flujo de la bilis y los casos se predominaba por comezón e ictericia. Histología puede mostrar inflamación o puede ser suave. En raras ocasiones, puede producir características similares a la cirrosis biliar primaria debido a la destrucción progresiva de los pequeños conductos biliares.

 Causas: Suave: píldoras anticonceptivas orales, esteroides anabólicos, andrógenos inflamatorias: alopurinol, amoxicilina-ácido clavulánico, ductales carbamazepina: clorpromazina, flucloxacilina

La esteatosis

La hepatotoxicidad puede manifestarse como acumulación de triglicéridos que lleva a cualquier pequeña gota o hígado graso gota grande. Hay un tipo separado de la esteatosis donde la acumulación de fosfolípidos conduce a un patrón similar al de las enfermedades con defectos del metabolismo de los fosfolípidos heredados

 Causas: microvesicular: aspirina, ketoprofeno, tetraciclina macrovesicular: Acetamenophen, metotrexato fosfolipidosis: amiodarona, la nutrición parenteral total

Granuloma

Granulomas hepáticos inducidos por fármacos se asocian generalmente con granulomas en otros tejidos y los pacientes suelen tener características de vasculitis sistémica e hipersensibilidad. Más de 50 fármacos han sido implicados.

 Causas: El alopurinol, fenitoína, isoniazida, la quinina, la penicilina, quinidina

Las lesiones vasculares

Son el resultado de una lesión en el endotelio vascular.

 Causas: enfermedad venooclusiva: agentes quimioterapéuticos, arbusto del té peliosis hepática: los esteroides anabólicos trombosis venosa hepática: Los anticonceptivos orales

Neoplasma

Neoplasias se han descrito con la exposición prolongada a algunos medicamentos o toxinas. El carcinoma hepatocelular, angiosarcoma y adenomas hepáticos son los que generalmente reportados.

 Causas: cloruro de vinilo, la píldora anticonceptiva oral combinada, esteroides anabólicos, arsénico, Thorotrast

La evaluación clínica

Esto sigue siendo un reto en la práctica clínica debido a la falta de marcadores fiables. Muchas otras condiciones conducen a cuadros clínicos así como patológicas similares. Para diagnosticar la hepatotoxicidad, una relación causal entre el uso de la toxina o fármaco y daño hepático posterior tiene que ser establecido, pero puede ser difícil, especialmente cuando se sospecha de reacción idiosincrásica. El uso simultáneo de varios medicamentos puede aumentar la complejidad. Al igual que en la intoxicación por paracetamol, bien establecido, dependiente de la dosis, hepatotoxicidad farmacológica es más fácil de detectar. Se han propuesto varias escalas clínicas como criterios María y Victorino CIOMS/escala RUCAM y para establecer la relación de causalidad entre el ofensor de drogas y daños en el hígado. Escala de CIOMS/RUCAM implica un sistema de puntuación que categoriza la sospecha en "definitiva o altamente probable", "probable", "posible", "probable" y "excluidos". En la práctica clínica, los médicos ponen más énfasis en la presencia o ausencia de similitud entre el perfil bioquímico del perfil bioquímico paciente y conocida de la sospecha de toxicidad.

El tratamiento y el pronóstico

En la mayoría de los casos, la función del hígado volverá a la normalidad cuando el fármaco responsable se detuvo antes de tiempo. Además, el paciente puede requerir tratamiento de apoyo. En la intoxicación por paracetamol, sin embargo, la lesión inicial puede ser fatal. El fallo hepático fulminante de hepatotoxicidad inducida por fármacos puede requerir un transplante de hígado. En el pasado, se han utilizado glucocorticoides en las características alérgicas y ácido ursodeoxicólico en casos de colestasis, pero no hay buena evidencia para apoyar su eficacia.

Una elevación en el nivel de bilirrubina sérica de más de 2 veces el LSN asociado con aumento de transaminasas es una mala señal. Esto indica hepatotoxicidad grave y es probable que conduzca a la mortalidad en 10% a 15% de los pacientes, especialmente si no se suspende el medicamento. Esto es debido a que requiere importantes daños al hígado para la excreción de bilirrubina perjudicar, por lo tanto, un debilitamiento menor no daría lugar a la ictericia. Otros predictores pobres resultados son edad avanzada, el sexo femenino, alta AST.

Medicamentos retirados de hepatotoxicidad

Los siguientes fármacos terapéuticos fueron retirados del mercado debido principalmente a hepatotoxicidad: troglitazona, bromfenac, trovafloxacina, ebrotidina, nimesulida, nefazodona, ximelagatrán y pemolina.

Fármaco o toxina específica

El acetaminofeno

El acetaminofén es generalmente bien tolerado en dosis prescrita, pero la sobredosis es la causa más común de enfermedad hepática inducida por fármacos y de insuficiencia hepática aguda en todo el mundo. El daño al hígado no es debido a la droga en sí, sino a un metabolito tóxico que se produce por el citocromo P-450 enzimas en el hígado. En circunstancias normales, este metabolito se desintoxica por conjugación con glutatión en la fase de reacción 2. En caso de sobredosis, se genera una gran cantidad de NAPQI que sobrepasa el proceso de desintoxicación y conduce a daños en las células del hígado. El óxido nítrico también desempeña un papel en la inducción de toxicidad. El riesgo de daño hepático está influenciada por varios factores, incluyendo la dosis ingerida, el alcohol concurrente o otra toma del fármaco, intervalo entre la ingestión y antídoto, etc La dosis tóxica para el hígado es muy variable de una persona a otra y es más pequeña en alcohólicos crónicos. Medición de nivel en la sangre es importante para evaluar el pronóstico, los niveles más altos predicen un peor pronóstico. La administración de acetilcisteína, un precursor del glutatión, puede limitar la gravedad del daño hepático mediante la captura de la NAPQI tóxico. Las personas que desarrollan insuficiencia hepática aguda todavía puede recuperarse de manera espontánea, pero puede requerir un trasplante de si los signos de mal pronóstico como la encefalopatía y coagulopatía está presente.

Medicamentos anti-inflamatorios no esteroideos

Aunque los analgésicos individuales rara vez provocan daños en el hígado debido a su uso generalizado, los AINE se han convertido en un importante grupo de fármacos que presentan hepatotoxicidad. Ambas reacciones dependientes de la dosis y la idiosincrasia se han documentado. La aspirina y la fenilbutazona están asociados con hepatotoxicidad intrínseca; reacción idiosincrásica se ha asociado con el ibuprofeno, sulindac, fenilbutazona, piroxicam, diclofenaco e indometacina.

Los glucocorticoides

Los glucocorticoides se denominan así debido a su efecto sobre el mecanismo de hidratos de carbono. Ellos promueven el almacenamiento de glucógeno en el hígado. Un agrandamiento del hígado es un efecto secundario poco común del uso de esteroides a largo plazo en los niños. El efecto clásico de un uso prolongado, tanto en población adulta y pediátrica es esteatosis.

Isoniazida

Isoniazida es uno de los fármacos más comúnmente utilizados para la tuberculosis, se asocia a una elevación ligera de las enzimas hepáticas en hasta el 20% de los pacientes y hepatotoxicidad grave en el 1-2% de los pacientes.

Productos naturales

Algunos ejemplos son muchos hongos amanita, y aflatoxinas.

Toxina Industrial

Los ejemplos incluyen arsénico, tetracloruro de carbono, y cloruro de vinilo.

Los remedios herbarios y alternativas

Los ejemplos incluyen: Ackee fruta, Bajiaolian, alcanfor, Copaltra, cicasina, hojas Kava, estos alcaloides, hojas de castaño de Indias, valeriana, consuelda. Las hierbas medicinales chinas: Jin Bu Huan, Ma-huang, Shou Wu Pian, Bai Xian Pi.