Microglia, Origen, Historia, Tipos, Funciones, Papel en la neuroinflamación crónica, Envejecimiento, Papel de la microglia en la neurodegeneración, Papel de las infecciones virales, Papel de las infecciones bacterianas, Papel en las infecciones parasitarias, Papel en el dolor neuropático, Como objetivo para el tratamiento de la neuroinflamación



La microglía son un tipo de células gliales que son los macrófagos residentes del cerebro y la médula espinal, y por lo tanto actuar como la primera y la principal forma de defensa inmune activa en el sistema nervioso central.

La microglía constituye 20% de la población total de células gliales en el cerebro. La microglía se distribuyen en grandes regiones que no se solapan en todo el cerebro y la médula espinal. Microglía son los basureros constantemente el sistema nervioso central para las placas, las neuronas dañadas y agentes infecciosos. El cerebro y la médula espinal se consideran "órganos inmunes privilegiados" en que están separadas del resto del cuerpo por una serie de células endoteliales conocidos como la barrera sangre-cerebro, lo que impide que la mayoría de las infecciones de alcanzar el tejido nervioso vulnerables. En el caso en que los agentes infecciosos se introducen directamente en el cerebro o cruzar la barrera sangre-cerebro, las células microgliales deben reaccionar rápidamente para disminuir la inflamación y destruir los agentes infecciosos antes de que dañen el tejido de los nervios sensibles. Debido a la falta de disponibilidad de anticuerpos procedentes del resto del cuerpo, microglia debe ser capaz de reconocer los cuerpos extraños, tragar, y actuar como células presentadoras de antígeno activación de células T. Dado que este proceso debe hacerse rápidamente para evitar daños potencialmente fatal, la microglía son extremadamente sensibles incluso a pequeños cambios patológicos en el SNC. Esto lo logran en parte por la sensibilidad que tiene canales de potasio únicos que responden a incluso pequeños cambios en el potasio extracelular.

  • Microglia - forma ramificada de corteza de rata antes de la lesión cerebral traumática

  • Microglía/macrófagos - forma activada de la corteza de ratas después de una lesión cerebral traumática

Origen

Células microgliales se diferencian en la médula ósea a partir de células madre hematopoyéticas, los progenitores de todas las células sanguíneas. Durante la hematopoyesis, algunas de estas células madre se diferencian en los monocitos y los viajes de la médula ósea al cerebro, donde se asientan y se diferencian además en la microglia.

Los monocitos también pueden diferenciarse en células dendríticas mieloides y macrófagos en los sistemas periféricos. Al igual que los macrófagos en el resto del cuerpo, microglia utilizar mecanismos fagocíticas y citotóxico para destruir materiales extraños. La microglía y los macrófagos tanto contribuyen a la respuesta inmune al actuar como células presentadoras de antígeno, así como la promoción de la inflamación y los mecanismos homeostáticos dentro del cuerpo por la secreción de citoquinas y otras moléculas de señalización.

En su forma downregulated, microglia carecen de las proteínas MHC de clase I/MHC de clase II, el IFN-? citoquinas, antígenos CD45, y muchos otros receptores de la superficie necesarios para actuar en los papeles presentadora de antígeno, fagocíticas, y citotóxicos que sello macrófagos normales. La microglía también difieren de los macrófagos, ya que son mucho más fuertemente regulada espacial y temporalmente con el fin de mantener una respuesta inmune precisa.

Otra diferencia entre la microglía y otras células que se diferencian a partir de células progenitoras mieloides es la tasa de rotación. Los macrófagos y las células dendríticas constantemente se están utilizando y reemplazadas por células progenitoras mieloides que se diferencian en el tipo necesario. Debido a la barrera de sangre del cerebro, sería bastante difícil para el cuerpo para reemplazar constantemente la microglía. Por lo tanto, en lugar de ser constantemente reemplazadas por células progenitoras mieloides, la microglía mantener su status quo, mientras que en su estado de reposo y, a continuación, cuando se activan, proliferan rápidamente con el fin de mantener sus números de arriba. Estudios quimera hueso han demostrado, sin embargo, que en los casos de infección por el extremo de la barrera sangre-cerebro se debilitan y microglia serán sustituidos por hematógena, las células derivadas de la compra-ósea, células progenitoras mieloides saber y macrófagos. Una vez que la infección ha disminuido la falta de conexión entre los sistemas periféricos y centrales se restablece y sólo microglia están presentes para el período de recuperación y regeneración.

Historia

La posibilidad de ver y caracterizar las diferentes células neuronales incluyendo microglia se inició en 1880, cuando la tinción de Nissl fue desarrollado por Franz Nissl. Franz Nissl y F. Robertson describieron por primera vez las células microgliales durante sus experimentos histología. Las técnicas de tinción de células en los años 1880 mostraron que la microglia están relacionados con los macrófagos. La activación de la microglia y la formación de clusters microgliales ramificadas se observó por primera vez por Victor Babes, mientras que el estudio de un caso de rabia en 1897 - Babes observaron las células se encuentran en una variedad de infecciones cerebrales virales pero no sabía cuáles eran los grupos de microglia que veía. Po del Ro Hortega, discípulo de Santiago Ramny Cajal, llama primero a las células "microglia" alrededor de 1920 - Luego pasó a caracterizar la respuesta microglial en las lesiones cerebrales en 1927 y tenga en cuenta el "fuentes de la microglia" presente en el cuerpo calloso y otras áreas perinatales materia blanca en 1932 - Después de muchos años de investigación Río Hortega-se convirtieron en general se considera como el "Padre de la microglia." Durante un largo periodo de tiempo pocas mejoras se hizo en nuestro conocimiento de la microglia. Entonces, en 1988, Hickey y Kimura mostraron que las células microgliales perivasculares son derivadas de médula ósea, y expresan altos niveles de proteínas de MHC de clase II utilizados para la presentación de antígenos. Esta confirmado Pio Del Río-Hortega el postulado de que las células microgliales funcionaron de manera similar a los macrófagos mediante la realización de la fagocitosis y la presentación de antígenos.

Tipos

Células microgliales son extremadamente plástico, y se someten a una variedad de cambios estructurales en base a su ubicación y función actual. Se requiere este nivel de plasticidad para cumplir la gran variedad de funciones inmunológicas que la microglia realizar, así como el mantenimiento de la homeostasis dentro del cerebro. Si la microglía no eran capaces de este que tendrían que ser reemplazados en una base regular, como los macrófagos, y no estarían disponibles para el SNC defensa inmune en muy corto plazo sin causar desequilibrio inmunológico en condiciones normales.

Ameboide

Esta forma de la célula microglial se encuentra principalmente en las áreas de materia blanca perinatales en el cuerpo calloso conocido como las "Fuentes de la microglia." Esta forma permite la libre circulación microglial en todo el tejido neural, lo que le permite cumplir su función de una célula del tesoro. Ameboide microglia son capaces de fagocitar restos, pero no cumplen con las mismas presentadoras de antígeno e inflamatorias papel de microglia activada. Ameboide microglia son especialmente frecuentes durante el desarrollo y el cableado del cerebro, cuando hay grandes cantidades de escombros extracelular y las células apoptóticas de eliminar.

Ramificado

Esta forma de la célula microglial se encuentra comúnmente en lugares específicos a lo largo de todo el cerebro y la médula espinal en la ausencia de material extraño o las células que mueren. Esta forma de "reposo" de la microglia se compone de largos procesos de ramificación y un pequeño cuerpo celular. A diferencia de las formas ameboides de microglia, el cuerpo celular de la forma ramificada mantiene bastante inmóvil, mientras que sus ramas están en constante movimiento y la topografía de los alrededores. Las ramas son muy sensibles a pequeños cambios en la condición fisiológica y requieren condiciones de cultivo muy específicas para observar in vitro. A diferencia de microglia activada o ameboide, ramificado microglia no son capaces de fagocitar las células y mostrar poco o ningún inmunomoléculas. Esto incluye el MHC de clase I/II proteínas normalmente utilizadas por los macrófagos y las células dendríticas para presentar antígenos a las células T, y como resultado la microglía ramificada función extremadamente mal como presentadores de antígeno. El propósito de este estado es la de mantener un nivel constante de la microglia disponibles para detectar y combatir la infección, mientras que el mantenimiento de un entorno inmunológicamente silenciosa.

Activado

Microglia activada se puede teñir a través del marcador de Iba1, que está regulada por incremento durante la activación. Microglía son las únicas células en el cerebro para expresar Iba1.

 No fagocítica

Este estado es en realidad parte de una respuesta graduada como microglia medida de su forma ramificada a su forma plena actividad fagocítica. La microglía puede ser activado por una variedad de factores que incluyen: agonistas de los receptores de glutamato, las citoquinas pro-inflamatorias, factores de necrosis celular, lipopolisacáridos, y los cambios en el potasio extracelular. Una vez activadas las células se someten a varios cambios morfológicos clave, incluyendo el engrosamiento y la retracción de las ramas, la absorción de las proteínas MHC de clase I/II, la expresión de inmunomoléculas, la secreción de factores citotóxicos, la secreción de las moléculas de reclutamiento, y la secreción de moléculas de señalización proinflamatorias. Activado microglia no fagocíticas generalmente aparecen como "espeso", "barras", o pequeñas ameboids dependiendo de la distancia a lo largo del ramificada a la plena fagocítica continuo de transformación que son. Además, la microglia también se someten a la proliferación rápida con el fin de aumentar su número. Desde un punto de vista estrictamente morfológica, la variación en la forma microglial lo largo del continuo está asociado con el cambio de complejidad morfológica y se puede cuantificar usando los métodos de análisis fractal, que han demostrado ser sensibles a los cambios sutiles, incluso indetectables visualmente asociados con diferentes morfologías en diferentes estados patológicos .

 Fagocítica

Microglia fagocíticas activadas son el tipo de respuesta inmune al máximo de la microglia. Estas células generalmente adquieren una forma grande, ameboide, si bien se han observado algunas variaciones. Además de tener la presentadoras de antígeno, de señalización que median citotóxicas e inflamatorias de microglía fagocítica no activado, que también son capaces de fagocitar materiales extraños y mostrar los inmunomoléculas resultantes para la activación de células T. Fagocítica viajes microglia en el sitio de la lesión, hundir el material ofensivo y secretan factores proinflamatorios que promueven más células para proliferar y hacer lo mismo. Microglia fagocíticas activadas también interactúan con los astrocitos y células neuronales para luchar contra la infección lo más rápidamente posible con el mínimo daño a las células sanas del cerebro.

Células Gitter

Gitter células son el resultado final de la fagocitosis de las células microglial de material infeccioso. Finalmente, después de que envuelve una cierta cantidad de material, la microglía fagocítica se vuelve incapaz de fagocitar cualesquiera materiales adicionales. La masa celular resultante se conoce como un corpúsculo granular, llamado así por su aspecto granulado '. Al observar los tejidos teñidos para revelar las células gitter, los científicos pueden ver las áreas después de la infección que se han curado.

Perivascular

A diferencia de los otros tipos de microglia mencionados anteriormente, "perivascular" microglia se refiere a la ubicación de la célula en lugar de su forma/función. Perivascular microglia se encuentran principalmente encerrado dentro de las paredes de la lámina basal. Realizan funciones microgliales normales, pero a diferencia de la microglía normal, que se sustituyen por las células precursoras de la médula ósea derivados sobre una base regular y expresan antígenos MHC de clase II, independientemente del entorno exterior. Perivascular microglia también reaccionan fuertemente a antígenos de diferenciación de los macrófagos. Estos microglia han sido demostrado ser esencial para la reparación de las paredes vasculares, tal como se muestra por los experimentos y observaciones de Ritter sobre la retinopatía isquémica. Perivascular microglia promover la proliferación de células endoteliales que permite nuevos vasos que se forman y se dañan los vasos para ser reparado. Durante la reparación y el desarrollo, la contratación mieloide y la diferenciación en células microgliales son muy acelerados para realizar estas tareas.

Juxtavascular

Al igual que perivascular microglia, juxtavascular microglía se puede distinguir principalmente por su ubicación. Juxtavascular microglía se encuentran haciendo contacto directo con la pared lámina basal de los vasos sanguíneos, pero no se encuentran dentro de las paredes. Al igual que las células perivasculares, que expresan las proteínas MHC de clase II, incluso a bajos niveles de actividad inflamatoria de citoquinas. A diferencia de las células perivasculares, pero similares a microglía residente, juxtavascular microglia, que no presentan una rápida rotación o el reemplazo con células precursoras mieloides sobre una base regular.

Funciones

Células microgliales cumplen una variedad de diferentes tareas dentro del SNC, principalmente relacionados tanto con la respuesta inmune y el mantenimiento de la homeostasis. Las siguientes son algunas de las principales funciones conocidas llevadas a cabo por estas células.

Barrido

Además de ser muy sensible a pequeños cambios en su entorno, cada célula microglial también examina físicamente su dominio sobre una base regular. Esta acción se lleva a cabo en los estados ameboides y descansar. Mientras se mueve a través de la región de conjunto, si la célula microglial encuentra algún material extraño, las células dañadas, las células apoptóticas, marañas neuronales, fragmentos de ADN o placas que se activará y fagocitar el material o celular. De esta manera, las células microgliales también actúan como "amas de casa" limpiando restos celulares azar. Durante el cableado del desarrollo del cerebro, las células microgliales juegan un papel importante eliminar el exceso de materia celular no deseada. Mensaje desarrollo, la mayoría de las células muertas o apoptótica se encuentran en la corteza cerebral y la sustancia blanca subcortical. Esto puede explicar por qué la mayoría de las células microgliales ameboides se encuentran dentro de las "fuentes" de microglia en la corteza cerebral.

Fagocitosis

El papel principal de la microglia, fagocitosis, implica la envolvente de varios materiales. Materiales engullido por lo general consisten en los restos celulares, los lípidos, y las células apoptóticas en el estado no inflamado, y virus invasor, bacterias, u otros materiales extraños en el estado inflamado. Una vez que la célula microglial es "completa" que se detenga la actividad fagocítica y cambios en una célula gitter relativamente no reactivo.

Citotoxicidad

Además de ser capaz de destruir los organismos infecciosos a través de contactos de célula a célula a través de la fagocitosis, la microglia también puede liberar una gran variedad de sustancias citotóxicas. Microglia en cultivo secretan grandes cantidades de H2O2 y de NO, en un proceso conocido como explosión respiratoria '. Ambos de estos productos químicos pueden dañar directamente las células y provocar la muerte de las células neuronales. Las proteasas secretadas por microglia catabolizan proteínas específicas que causan daño celular directo, mientras que las citocinas como la IL-1 promueven la desmielinización de los axones neuronales. Por último, la microglía puede dañar las neuronas a través de procesos mediados por receptores NMDA por glutamato y aspartato secretor. La secreción citotóxica está dirigido a la destrucción de las neuronas infectadas, virus, y bacterias, pero también puede causar grandes cantidades de daño neuronal colateral. Como resultado, la respuesta inflamatoria crónica puede resultar en daño neuronal a gran escala como la microglía estragos en el cerebro en un intento de destruir la infección invasor.

La presentación del antígeno

Como se mencionó anteriormente, la microglía residente acto no activado pobres como células presentadoras de antígeno debido a su falta de proteínas MHC de clase I/II. Después de la activación Rápidamente proteínas I/II de MHC de clase de absorción y se convierten rápidamente presentadores de antígeno eficaces. En algunos casos, la microglia también puede ser activado por el IFN-? para presentar antígenos, pero no funcionan tan eficazmente como si se habían sometido a la absorción de las proteínas MHC de clase I/II. Durante la inflamación, las células T cruzar la barrera sangre-cerebro gracias a marcadores de superficie especializados y a continuación, se unen directamente a la microglía con el fin de recibir antígenos. Una vez que se han presentado con los antígenos, las células T van a cumplir una variedad de funciones, entre ellas la contratación pro-inflamatorias, formación de immunomemories, la secreción de materiales citotóxicos, y ataques directos a las membranas plasmáticas de las células extrañas.

Synaptic extracción

En un fenómeno observado por primera vez en lesiones de la médula por Blinzinger y Kreutzberg en 1968, después de la inflamación microglia quitar las ramas de los nervios cercanos a los tejidos dañados. Esto ayuda a promover el rebrote y la reasignación de los circuitos neuronales dañados.

Promoción de la reparación

Post-inflamación, microglia se someten a varias medidas para promover la regeneración de tejido neural. Estos incluyen sináptica extracción, la secreción de citoquinas antiinflamatorias, reclutamiento de neuronas y astrocitos a la zona dañada, y la formación de células gitter. Sin células microgliales rebrote y reasignación serían considerablemente más lento en las áreas de los residentes del SNC y casi imposible en muchos de los sistemas vasculares que rodean el cerebro y los ojos.

De señalización extracelulares

Una gran parte de la función de la célula microglial en el cerebro es el mantenimiento de la homeostasis en las regiones no infectadas y la promoción de la inflamación en el tejido infectado o dañado. Microglia lograr esto a través de una muy complicada serie de moléculas de señalización extracelular que les permite comunicarse con otros microglia, astrocitos, nervios, células T y células progenitoras mieloides. Como se mencionó anteriormente la citoquina IFN-? se puede utilizar para activar las células microgliales. Además, después de convertirse activado con IFN-?, Microglia también liberan más IFN-? en el espacio extracelular. Esto activa más microglia y comienza una citoquina inducida cascada de activación activar rápidamente todas microglia cerca. La microglía-producido TNF-a hace que el tejido neuronal para someterse a la apoptosis y aumenta la inflamación. IL-8 promueve el crecimiento de células B y la diferenciación, lo que le permite ayudar a la microglía en la lucha contra la infección. Otra citoquina, IL-1, inhibe las citocinas IL-10 y TGF-, que citocina reguladora presentación de antígenos y de señalización pro-inflamatoria. Células dendríticas adicionales y las células T son reclutados para el sitio de la lesión a través de la producción de microglial de las moléculas quimiotácticas como MDC, IL-8, y MIP-3. Por último, PGE2 y otros prostanoides ayudan a prevenir la inflamación crónica mediante la inhibición de la respuesta pro-inflamatoria microglial y la regulación negativa de la respuesta Th1.

Papel en la neuroinflamación crónica

La palabra neuroinflamación ha llegado a representar crónica del sistema nervioso, en el centro específico, la inflamación como las respuestas gliales que pueden producir síntomas neurodegenerativos tales como la formación de placa, el crecimiento de neuritas distróficas y excesiva fosforilación de tau. Es importante distinguir entre la neuroinflamación aguda y crónica. Neuroinflamación aguda es generalmente causada por alguna lesión neuronal después de lo cual la microglía migran al sitio de la lesión se tragan las células muertas y los desechos. El término generalmente se refiere a la neuroinflamación, lesión sostenida más crónica cuando las respuestas de las células microgliales y contribuyen a ampliar los efectos neurodestructive, empeoramiento del proceso de la enfermedad.

Cuando se activan microglia adquieren una forma ameboide y alteran su expresión génica. La expresión génica alterada conduce a la producción de numerosos mediadores potencialmente neurotóxicos. Estos mediadores son importantes en las funciones normales de la microglía y su producción se disminuye por lo general una vez que su tarea es completa. En la neuroinflamación crónica, microglia permanecer activa durante un período prolongado durante el cual la producción de los mediadores se mantiene más de lo habitual. Este aumento de mediadores contribuye a la muerte neuronal.

Neuroinflamación es única de la inflamación en otros órganos, pero no incluyen algunos mecanismos similares, tales como la producción localizada de moléculas quimiotácticas para el sitio de la inflamación. La siguiente lista contiene algunas de las numerosas sustancias que se secretan cuando se activan microglia:

Las citoquinas

La microglía activar las citoquinas proinflamatorias IL-1a, IL-1 y TNF-a en el SNC. Las citoquinas juegan un papel potencial en la neurodegeneración cuando microglia permanecer en un estado activado sostenida. La inyección directa de las citoquinas IL-1a, IL-1 y TNF-a en el resultado del SNC en las respuestas inflamatorias locales y la degradación neuronal. Esto está en contraste con las acciones neurotróficos potenciales de estas citoquinas durante la neuroinflamación aguda.

Las quimiocinas

Las quimiocinas son citocinas que estimulan la migración direccional de células inflamatorias in vitro e in vivo. Las quimioquinas se dividen en cuatro subfamilias principales: C, CC, CXC, y CX3C. Células microgliales son fuentes de algunas quimiocinas y expresan la MCP-1 quimioquinas en particular. Otras citoquinas inflamatorias como la IL-1 y TNF-a, así como lipopolisacárido bacteriano derivado de la microglia pueden estimular para producir MCP-1, MIP-1a y MIP-1. Microglía puede expresar CCR3, CCR5, CXCR4 y CX3CR1 in vitro. Las quimiocinas son proinflamatorias y por lo tanto contribuyen al proceso de la neuroinflamación.

Las proteasas

Cuando se activan la microglia que inducen la síntesis y la secreción de enzimas proteolíticas que están potencialmente implicadas en muchas funciones. Hay una serie de proteasas que poseen el potencial de degradar tanto la matriz extracelular y las células neuronales que se encuentran en la vecindad de la microglia liberación de estos compuestos. Estas proteasas incluyen; catepsinas B, L y S, la matriz de metaloproteinasas de la MMP-1, MMP-2, MMP-3 y MMP-9, y la metaloproteasa desintegrina-ADAM8 plasminógeno que forma fuera de la microglía y degrada la matriz extracelular. Tanto la catepsina B, MMP-1 y MMP-3 se han encontrado para ser aumentado en la enfermedad de Alzheimer y la catepsina B está aumentado en la esclerosis múltiple. Elastasa, otra proteasa, podría tener grandes efectos negativos en la matriz extracelular.

Proteína precursora amiloide

La microglía proteína precursora de amiloide sintetizan en respuesta a la lesión excitotóxica. Placas resultado de la escisión proteolítica anormal de la membrana APP enlazado. Las placas amiloides pueden estimular la microglia para producir compuestos neurotóxicos tales como citoquinas, excitotoxina, óxido nítrico y aminas lipofílicas, que todos causan daño neural. Las placas en la enfermedad de Alzheimer contienen microglia activada. Un estudio ha demostrado que la inyección directa de amiloide en el tejido cerebral microglia activa, lo que reduce el número de neuronas. La microglía también se han sugerido como una posible fuente de amiloide secretada.

Envejecimiento

La microglía se someten a un estallido de actividad mitótica durante la lesión; esta proliferación es seguido por la apoptosis para reducir el número de células a la línea base. La activación de la microglia coloca una carga en la maquinaria anabólico y catabólico de las células que causan la microglía activada a morir más pronto que las células no activadas. Para compensar la pérdida de microglial con el tiempo, la microglía se someten a la mitosis y la médula ósea células progenitoras derivadas migran en el cerebro a través de las meninges y la vasculatura.

La acumulación de daño neuronal menor que se produce durante el envejecimiento normal se puede transformar en células de la microglía activada y agrandadas. Estos aumentos crónicas, asociadas a la edad en la activación microglial y la IL-1 de expresión pueden contribuir a un aumento de riesgo de la enfermedad de Alzheimer con la edad avanzada a través de favorecer la formación de placas neuríticas en pacientes susceptibles. Daño en el ADN podría contribuir a la activación microglial asociada a la edad. Otro factor podría ser la acumulación de productos finales de glicación avanzada, que se acumulan con el envejecimiento. Estas proteínas son fuertemente resistentes a los procesos proteolíticos y promover la reticulación de proteínas.

La investigación ha descubierto microglia humana distrófica. "Estas células se caracterizan por anormalidades en su estructura citoplasmática, tales como, atróficas, procesos fragmentados o inusualmente tortuoso deramified, con frecuencia llevan hinchazones esferoidales o bulbosa." La incidencia de la microglia distróficos aumenta con el envejecimiento. Degeneración microglial y la muerte han sido reportados en la investigación sobre la enfermedad de priones, la esquizofrenia y la enfermedad de Alzheimer, lo que indica que el deterioro microglial podría estar implicado en las enfermedades neurodegenerativas. Una complicación de esta teoría es el hecho de que es difícil distinguir entre "activado" y microglia "distrófica" en el cerebro humano.

Papel de la microglia en la neurodegeneración

Los trastornos neurodegenerativos se caracterizan por la pérdida progresiva de células en las poblaciones neuronales específicas. "Muchas de las funciones tróficas normales de células gliales pueden perderse o abrumado cuando las células se vuelven crónicamente activados en los trastornos neurodegenerativos progresivos, porque hay abundante evidencia de que en este tipo de trastornos, la glía activada desempeñan funciones destructivas ataque inflamatoria directa e indirecta." Los siguientes son ejemplos destacados de papel células microgliales 'en los trastornos neurodegenerativos.

La enfermedad de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad progresiva, neurodegenerativa que el cerebro se desarrolla bulbos anormales y haces de fibras enredadas.

Hay muchos microglia activada sobre-expresión de IL-1 en el cerebro de los pacientes de Alzheimer que se distribuyen con ambos A placas y ovillos neurofibrilares. Esta sobre-expresión de la IL-1 conduce a un exceso de fosforilación de tau que se relaciona con el desarrollo de enredo en la enfermedad de Alzheimer.

Muchos microglia activadas se encuentran para ser asociada con depósitos de amiloide en los cerebros de los pacientes de Alzheimer. Microglia interactuar con placas-amiloide a través de los receptores de la superficie celular que están vinculados a la tirosina quinasa cascadas de señalización que inducen la base de la inflamación. Cuando microglia interactuar con las formas fibrilares depositados de-amiloide que conduce a la conversión de la microglia en una célula y da como resultado la síntesis y secreción de citoquinas y otras proteínas que son neurotóxicos activado.

 Tratamiento

Fármacos anti-inflamatorios no esteroideos han demostrado ser eficaces en la reducción del riesgo de EA. "Tratamiento sostenido con AINE reduce el riesgo de AD en un 55%, retrasa la aparición de la enfermedad, atenúa la gravedad de los síntomas y retrasa la pérdida de las capacidades cognitivas. La diana celular principal para los AINE se piensa que es la microglia. Esto es apoyado por el hecho de que en los pacientes tomar NSAID el número de microglia activada se reduce en un 65% ".

Enfermedad de Parkinson

La enfermedad de Parkinson es un trastorno del movimiento en el que las neuronas productoras de dopamina en el cerebro no funcionan como deberían, las neuronas de la sustancia negra se convierten en disfuncionales y eventualmente mueren, dejando una falta de entrada de domamine en el tálamo. Esto hace que los síntomas de la enfermedad de Parkinson.

Enfermedades Cardiovasculares

Recientemente se ha informado de la activación microglial en las ratas con infarto de miocardio. Esta activación fue específica a los núcleos del cerebro implicada en la regulación cardiovascular que sugiere posible papel de la activación microglial en la patogénesis de la insuficiencia cardíaca.

Papel de las infecciones virales

Virus de la inmunodeficiencia humana

La infección de los fagocitos mononucleares con VIH-1 es un elemento importante en el desarrollo de complejo de demencia asociada al VIH. El único tipo de células del cerebro que es "productiva" infectado con el virus son células microgliales. También ha quedado claro que los mediadores neurotóxicos liberados de la microglía del cerebro desempeñan un papel importante en la patogénesis del VIH-1.

"VIH-1 puede entrar en la célula microglial través de los receptores CD4 y co-receptores de quimioquinas tales como CCR3, CCR5, y CXCR4, CCR5 con ser el más importante de éstos. Curiosamente, los seres humanos con pérdida alélica doble de CCR5 son virtualmente inmune al VIH adquirió a través de la vía sexual. IL-4 e IL-10 mejorar la entrada y replicación de VIH-1 en la microglía a través de la regulación de la expresión de CD4 y CCR5, respectivamente. El quimiocinas CCL5/RANTES, CCL3/MIP-1a, CCl4/MIP-1, todos los cuales se unen a CCR5, son inhibidora de la replicación del VIH-1 en las células microgliales, al parecer por su capacidad para bloquear la entrada del virus ".

Microglía infectada contiene partículas virales intracelularmente. Existe una correlación entre la gravedad de la demencia y la producción de neurotoxinas microglial.

Una discrepancia en HAD es el número limitado de VIH-1 microglía infectada en comparación con las muchas anomalías del sistema nervioso central que se producen. Esto sugiere que los factores químicos que se liberan de las células microgliales están contribuyendo a la pérdida neuronal. "Se ha vuelto más y más evidente que el VIH-1 en las células microgliales infectados secretan activamente ambos neurotoxinas endógenos tales como el TNF-a, IL-1, CXCL8/IL-8, glutamato, ácido quinolínico, factor activador de plaquetas, eicosanoides, y NO así como las proteínas virales neurotóxicos Tat, gp120, y gp41. "

La microglía son el principal objetivo de VIH-1 en el cerebro. Cuando se activa por el VIH-1 o proteínas virales, que se secretan o inducen otras células para secretar factores neurotóxicos; este proceso está acompañado por la disfunción neuronal.

Virus del herpes simple

Virus del herpes simple puede causar encefalitis por herpes en bebés y adultos inmunocompetentes. Los estudios han demostrado que la activación neuroinmune a largo plazo persiste después de la infección por herpes en pacientes. La microglía producir citoquinas que son tóxicos para las neuronas, lo que puede ser un mecanismo subyacente de daño en el SNC relacionados con HSV. Se ha descubierto que "las células microgliales activos en pacientes de encefalitis por VHS no persisten por más de 12 meses después del tratamiento antiviral".

Papel de las infecciones bacterianas

El lipopolisacárido es el componente principal de la membrana externa de una pared de célula bacteriana gram-negativa. LPS se ha demostrado que activa la microglia in vitro y estimula la microglia para producir citocinas, quimiocinas, y prostaglandinas. "Aunque LPS se ha utilizado como un agente de activación clásica, un estudio reciente de rata microglia demostró que la exposición prolongada LPS induce un estado activado claramente diferente de la microglia en forma aguda expuestos a LPS."

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pneumoniae es la causa más común de meningitis bacteriana. Se localiza principalmente en el espacio subaracnoideo, mientras que las citocinas y quimiocinas se producen dentro de la barrera de sangre del cerebro. La microglía interactuar con estreptococos a través de su receptor de TLR2; esta interacción a continuación, activa la microglia para producir óxido nítrico, que es neurotóxico. La respuesta inflamatoria, desencadenada por la microglía, puede causar edema intracerebral.

Papel en las infecciones parasitarias

Plasmodium falciparum

Plasmodium falciparum es un parásito que causa la malaria en los seres humanos. Una complicación grave de la malaria es la malaria cerebral. CM ocurre cuando los glóbulos rojos se descomponen a través de la barrera sanguínea del cerebro causando microhemorragias, isquemia y el crecimiento de las células gliales. Esto puede dar lugar a los agregados microgliales llamados granulomas de Durck. La investigación reciente ha indicado que la microglia jugar un papel importante en la patogénesis de la CM.

Papel en el dolor neuropático

La microglía han sido implicados en el dolor neuropático. Ellos se activan en respuesta a la lesión del nervio, como se demostró por varios modelos animales. Microglia activadas liberan sustancias que excitan las neuronas sensibles al dolor, incluyendo prostaglandinas y especies reactivas de oxígeno, a través de los mecanismos de señalización purinérgicos. Por otra parte, la microglia también la liberación de moléculas proinflamatorias a través de la estimulación de los receptores purinérgicos, incluyendo IL1-, IL-6, y TNF-a. La liberación de estas moléculas está mediada por el receptor de P2X7 y crea un bucle de realimentación positiva, lo que exacerba la respuesta al dolor.

Un papel causal para la microglia en la patogénesis del dolor neuropático se ha demostrado a través de los receptores P2X4. Receptores P2X4 son upregulated después de la lesión y el aumento de la purinérgico de señalización activa la proteína quinasa p38 activada por mitógenos. El aumento de la p38 MAPK señalización conduce a una mayor microglial liberación del factor neurotrófico derivado del cerebro. BDNF liberado de la microglía induce hiperexcitabilidad neuronal a través de la interacción con el receptor TrkB.

Desarrollo terapéutico se ha centrado en la búsqueda de los bloqueadores de señalización purinérgicos. Ha habido algo de éxito con P2X7 bloqueantes, A-438079 y A-740003, sin embargo no hay antagonistas selectivos del receptor P2X4 hasta la fecha.

Como objetivo para el tratamiento de la neuroinflamación

La inhibición de la activación

Una forma de controlar la neuroinflamación es para inhibir la activación de la microglia. Estudios sobre la microglia han demostrado que son activadas por diversos estímulos, sino que dependen de la activación de la proteína quinasa activada por mitógenos. Los intentos previos para regular negativamente activado microglia se centró en los inmunosupresores. Recientemente, la minociclina ha demostrado la baja regulación de MAPK microglial. Otro tratamiento es prometedor CPI-1189, que induce la muerte celular en un compuesto un inhibidor de TNF, que también regula a la baja MAPK. Un estudio reciente muestra que la nicergolina suprime la producción de citoquinas proinflamatorias y anión superóxido por microglia activada. La activación microglial puede ser inhibida por MIF. Ratones MIF-tratados demostraron una reducción de la lesión cerebral y mejoró la función neurológica en un modelo de ratón de la hemorragia intracerebral inducida por colagenasa.

Reglamento de receptor de quimioquinas

El receptor de quimioquinas, CX3CR1, se expresa por la microglía en el sistema nervioso central. Fractalquina es el ligando exclusivo para CX3CR1 y se hace como una glicoproteína transmembrana de la cual una quimiocina puede ser liberado. Cardona, et al. declaró en 2006 que "por medio de tres diferentes modelos in vivo, se muestra que la deficiencia de CX3CR1 dysregulates microglial respuestas, dando lugar a neurotoxicidad." Otros estudios sobre la forma en CX3CR1 regula neurotoxicidad microglial podría conducir a nuevas estrategias terapéuticas para la neuroprotección.

La inhibición de la deposición de amiloide

Los inhibidores de la deposición de amiloide incluyen las enzimas responsables de la producción de amiloide extracelular tales como-secretasa y los inhibidores de?-Secretasa. Actualmente los inhibidores de la?-Secretasa se encuentran en fase II de ensayos clínicos como un tratamiento para la enfermedad de Alzheimer, pero tienen propiedades inmunosupresoras, lo que podría limitar su uso. Otra estrategia consiste en aumentar los anticuerpos contra un fragmento de amiloide. Este tratamiento también se encuentra en fase II de ensayos clínicos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

La inhibición de la síntesis de citoquinas

Los glucocorticosteroides son los esteroides antiinflamatorios que inhiben la síntesis de citoquinas central y periférico y de la acción. En un estudio realizado por Kalipada Pahan del Departamento de Pediatría de la Universidad de Medicina de Carolina del Sur, tanto lovastatina y fenilacetato de sodio se encontró que inhibe el TNF-a, IL-1 e IL-6 en la rata microglia. Esto demuestra que la vía del mevalonato juega un papel en el control de la expresión de las citocinas en la microglía y puede ser importante en el desarrollo de fármacos para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. La naltrexona puede plantear una solución a los mediadores de la inflamación producidos por la microglia. Aunque la acción principal de la naltrexona es para unirse de forma competitiva a los receptores opioides regulación al alza de este modo el número de receptores; moverover, que se utiliza para ayudar a los pacientes con una dependencia de opioides. Una nueva investigación muestra que la naltrexona en dosis bajas puede inhibir la síntesis de citoquinas de las células microgliales. Este mecanismo está todavía en su infancia, pero se ha demostrado que ayuda a algunos pacientes que sufren de síndrome de fibromialgia. La naltrexona muestra más promesa que GCS porque los GCS inhiben la función del sistema inmunológico, aumentar las reacciones alérgicas y, como el nombre implica, aumentar los niveles de glucosa en la sangre.