La acetilcolinesterasa, Estructura de la enzima y el mecanismo, Función biológica, Relevancia de Enfermedades, Distribución, Gen AChE

La acetilcolinesterasa, también conocida como la AChE o acetilhidrolasa, es una serina proteasa que hidroliza la acetilcolina del neurotransmisor. AChE se encuentra principalmente en las uniones neuromusculares y las sinapsis colinérgicas del cerebro, donde su actividad sirve para terminar la transmisión sináptica. Pertenece a la familia carboxilesterasa de enzimas.

Estructura de la enzima y el mecanismo

AChE tiene una actividad catalítica muy alta - cada molécula de la AChE degrada aproximadamente 25.000 moléculas de acetilcolina por segundo, acercándose al límite permitido por difusión del sustrato. El sitio activo de AChE comprende 2 subsedes - el sitio aniónico y el subsitio esterático. La estructura y mecanismo de acción de la AChE se han dilucidado a partir de la estructura cristalina de la enzima.

El subsitio aniónico acomoda la amina cuaternaria positiva de la acetilcolina, así como otros sustratos catiónicos y los inhibidores. Los sustratos catiónicos no están vinculados por un aminoácido cargado negativamente en el sitio aniónico, sino por la interacción de los 14 residuos aromáticos que bordean el barranco que conduce al sitio activo. Todos los 14 aminoácidos en la garganta aromático están altamente conservadas a través de diferentes especies. Entre los aminoácidos aromáticos, triptófano 84 es crítica y su sustitución con alanina resultados en una disminución de 3.000 veces en la reactividad. La garganta penetra medio camino a través de la enzima y se encuentra a unos 20 angstroms de largo. El sitio activo se encuentra 4 angstroms desde la parte inferior de la molécula.

El subsitio esterático, donde se hidroliza la acetilcolina a acetato y colina, contiene la tríada catalítica de tres aminoácidos: serina 200, histidina 440 y el glutamato 327 - Estos tres aminoácidos son similares a la tríada en otras proteasas de serina, excepto que el glutamato es el tercer miembro en lugar de aspartato. Por otra parte, la tríada de uso de las manos es opuesta a la de otras proteasas. La reacción de hidrólisis del éster carboxilo conduce a la formación de una colina acil-enzima y libre. A continuación, el acil-enzima sufre un ataque nucleofílico por una molécula de agua, con la asistencia del grupo de histidina 440, ácido acético liberadora y la regeneración de la enzima libre.

Función biológica

Durante la neurotransmisión, la ACh se libera desde el nervio en la hendidura sináptica y se une a los receptores ACh en la membrana post-sináptica, retransmisión de la señal del nervio. AChE, también situada en la membrana post-sináptica, termina la transmisión de la señal por hidrólisis de ACh. La colina liberada se toma de nuevo por el nervio presináptico y ACh se sintetiza mediante la combinación con acetil-CoA a través de la acción de la colina acetiltransferasa.

Relevancia de Enfermedades

Para una neurona colinérgica para recibir otro impulso, ACh debe ser liberado desde el receptor ACh. Esto ocurre sólo cuando la concentración de ACh en la hendidura sináptica es muy bajo. La inhibición de la AChE conduce a la acumulación de acetilcolina en la hendidura sináptica y los resultados en la neurotransmisión impedido.

Inhibidores irreversibles de la AChE puede llevar a la parálisis muscular, convulsiones, constricción bronquial, y la muerte por asfixia. Los organofosfatos, ésteres de ácido fosfórico, son una clase de inhibidores de la AChE irreversibles. La escisión de OP por la AChE deja un grupo fosforilo en el sitio esterático, que es lento para ser hidrolizado y puede llegar a ser unido covalentemente. Inhibidores de la AChE irreversibles se han usado en insecticidas y gases nerviosos para la guerra química. Los carbamatos, ésteres del ácido carbámico N-metil, son inhibidores de la AChE que se hidrolizan en horas y se han utilizado para los propósitos médicos. Inhibidores reversibles ocupan el sitio esterático durante cortos períodos de tiempo y se utilizan para tratar de una serie de enfermedades del sistema nervioso central. Tetrohydroaminoacridine y donepezil están aprobados por la FDA para mejorar la función cognitiva en la enfermedad de Alzheimer. La rivastigmina también se usa para tratar la enfermedad de Alzheimer y la demencia con cuerpos de Lewy, y el bromuro de piridostigmina se usa para tratar la miastenia gravis. Enfermedad de Alzheimer medicamentos donepezilo, galantamin, y rivstigmin son inhibidores de la acetilcolinesterasa, así.

Un inhibidor endógeno de la AChE en las neuronas es Mir-132 microARN, lo que puede limitar la inflamación en el cerebro por silenciar la expresión de esta proteína y permitiendo que la ACh para actuar en una capacidad anti-inflamatoria.

También se ha demostrado que el principal ingrediente activo del cannabis, tetrahydrocannibinol, es un inhibidor competitivo de la acetilcolinesterasa.

Distribución

AChE se encuentra en muchos tipos de tejido conductor: nervio y músculo, tejidos centrales y periféricas, motoras y sensoriales, fibras y fibras colinérgicas y no colinérgico. La actividad de la AChE es más alta en las neuronas motoras que en las neuronas sensoriales.

La acetilcolinesterasa se encuentra también en las membranas de las células rojas de la sangre, donde las diferentes formas constituyen los antígenos de los grupos sanguíneos Yt. La acetilcolinesterasa existe en múltiples formas moleculares, que poseen propiedades catalíticas similares, pero difieren en su conjunto oligomérica y el modo de unión a la superficie celular.

Gen AChE

En los mamíferos, la acetilcolinesterasa está codificada por un único gen de la AChE, mientras que algunos invertebrados tienen múltiples genes de la acetilcolinesterasa. La diversidad en los productos transcritos desde la planta gen de mamífero surge de corte y empalme alternativo del ARNm y las asociaciones de post-traduccionales de subunidades catalíticas y estructurales. Hay tres formas conocidas: T, R y H.

Achet

La forma principal de la acetilcolinesterasa encontrado en el cerebro, los músculos y otros tejidos, conocidos como es la especie hidrófilos, que forma oligómeros enlazados por disulfuro con colágeno, o subunidades estructurales que contienen lípidos. En las uniones neuromusculares AChE expresa en forma asimétrica que se asocia con ColQ o subunidad. En el sistema nervioso central se asocia con PRIMA que significa Proline Rich anclaje a la membrana para formar forma simétrica. En cualquiera de los casos, la ColQ o Prima de anclaje sirve para mantener la enzima en la unión intercelular, ColQ para la unión neuromuscular y PRIMA para sinapsis.

Acheh

La otra forma, alternativamente cortado y empalmado expresado principalmente en los tejidos eritroides, difiere en el extremo C-terminal, y contiene un péptido hidrófobo escindible con un sitio de PI-ancla. Se asocia a las membranas a través de los restos phosphoinositide añadido después de la traducción.

Acher

El tercer tipo, hasta el momento, sólo se ha encontrado en Torpedo sp. y los ratones, aunque existe la hipótesis en otras especies. Se cree que participan en la respuesta al estrés y, posiblemente, la inflamación.