Drogas neuromuscular-bloqueo, Historia, Nomenclatura, Clasificación, Mecanismo de acción, Relación de la acción estructural y conformacional, Farmacocinética, Los efectos adversos, Estimación de efecto, Inversión

Neuromuscular-bloqueo de las drogas bloquean la transmisión neuromuscular en la unión neuromuscular, causando parálisis de los músculos esqueléticos afectados. Esto se logra ya sea actuando presináptica a través de la inhibición de la síntesis o liberación de acetilcolina o actuando postsinápticamente en los receptores de acetilcolina del nervio placa motora. Mientras que algunos medicamentos actúan presinápticamente, los de importancia clínica actual funciona postsinápticamente.

En el uso clínico, bloqueo neuromuscular se usa conjuntamente con la anestesia para producir parálisis, en primer lugar, para paralizar a las cuerdas vocales, y permitir la intubación de la tráquea, y en segundo lugar para optimizar el campo quirúrgico mediante la inhibición de la ventilación espontánea, y provocando la relajación de los músculos esqueléticos. Debido a que la dosis apropiada de fármaco-bloqueo neuromuscular puede paralizar los músculos necesarios para la respiración, la ventilación mecánica debe estar disponible para mantener la respiración adecuada.

Los pacientes son todavía conscientes del dolor incluso después de producirse bloqueo de la conducción completa, por lo que los anestésicos generales y/o analgésicos también se debe dar para prevenir la sensibilización anestesia.

Relajantes musculares de amonio cuaternario son sales de amonio cuaternario utilizadas como fármacos para la relajación del músculo, más comúnmente en la anestesia. Es necesario para evitar el movimiento espontáneo de músculo durante las operaciones quirúrgicas. Los relajantes musculares inhiben la transmisión neurona a muscular al bloquear el receptor nicotínico de la acetilcolina. Lo que tienen en común, y es necesaria para su efecto, es la presencia estructural de grupos de amonio cuaternario, por lo general dos. Algunos de ellos se encuentran en la naturaleza y otros se sintetizan moléculas.

Historia

Curare es un extracto crudo de ciertas plantas de América del Sur en los Strychnos géneros y Chondodendron, originalmente traído a Europa por los exploradores como Walter Raleigh fue conocida en el siglo 19 que tiene un efecto paralizante, debido en parte a los estudios de los científicos como Claude Bernard. D-tubocurarina un mono-alcaloide cuaternario se aisló a partir tomentosum Chondodendron en 1942, y que ha demostrado ser el constituyente principal en el curare responsable de producir el efecto paralizante. En ese momento, se sabía que el curare y, por lo tanto, d-tubocurarina trabajó en la unión neuromuscular. El aislamiento de tubocurarina y su comercialización como Intocostrin drogas condujo a una mayor investigación en el campo de fármacos bloqueadores neuromusculares. Los científicos descubrieron que la potencia de tubocurarina estaba relacionado con la distancia de separación entre las dos cabezas de amonio cuaternario.

Adicional a la investigación condujo al desarrollo de moléculas sintetizadas con diferentes efectos curariformes, dependiendo de la distancia entre los grupos de amonio cuaternario. Uno de los bis-cuaternarios sintetizados fue decametonio un compuesto de carbono-10 bis-cuaternario. Después de la investigación con decametonio, los científicos desarrollaron suxametonio, que es una molécula de la acetilcolina doble que estaba conectado en el extremo de acetilo. El descubrimiento y desarrollo de liderazgo suxametonio para el Premio Nobel de Medicina en 1957 - Suxamethonium mostraron diferentes efectos de bloqueo en la que se logró el efecto más rápidamente y aumenta la respuesta en el músculo antes de bloque. Además, los efectos tubocurarina eran conocidos por ser reversible mediante inhibidores de la acetilcolinesterasa, mientras que el bloqueo decametonio y suxametonio no fueron reversibles.

Otra maloutine compuesto que era un esteroide bis-cuaternario se aisló de la planta Malouetia bequaertiana y mostró actividad curariforme. Esto llevó a la droga sintética pancuronio un bis-cuaternario químicos esteroides y posteriormente otro que tenían mejores propiedades farmacológicas como las drogas.

Estas moléculas examinadas anteriormente y se dedica a la investigación los llevó a muchos otros compuestos con diferentes propiedades farmacológicas y la investigación en el desarrollo de fármacos, así como ellos ayudaron a mejorar el entendimiento de la fisiología de las neuronas y los receptores.

Nomenclatura

Fármacos bloqueantes neuromusculares suelen clasificarse en dos grandes categorías:

  • Pachycurares, que son moléculas voluminosas con actividad despolarizante
  • Leptocurares, que son moléculas delgadas y flexibles que tienden a tener una actividad de despolarización.

También es común para clasificar en función de su estructura química.

  • La acetilcolina, succinilcolina y decametonio

La succinilcolina fue sintetizado mediante la conexión de dos moléculas de acetilcolina y tiene el mismo número de átomos pesados entre cabezas methonium como decametonio. Al igual que la acetilcolina, la succinilcolina, cadenas de polimetileno decametonio y otros, de la longitud adecuada y con dos methonium, cabezas tienen pequeños jefes onio trimetilamonio y enlaces flexibles. Todos ellos presentan un bloque despolarizante.

  • Aminoesteroides

Pancuronio, vecuronio, rocuronio, rapacuronio, dacuronium, maloutine, duador, dipyrandium, pipecuronio, chandonium, HS-342 y HS-otros compuestos son agentes aminosteroidal. Tienen en común la base estructural de esteroides, lo que proporciona un cuerpo rígido y voluminoso. La mayoría de los agentes de esta categoría también se clasificarían como no despolarizante.

  • Derivados de tetrahidroisoquinolina

Los compuestos basados en el resto tetrahidroisoquinolina como atracurio, mivacurium y doxacurio caerían en esta categoría. Ellos tienen una cadena larga y flexible entre las cabezas de onio, excepto para el doble enlace de mivacurio. D-tubocurarina y dimethyltubocurarine también pertenecen a esta categoría. La mayoría de los agentes de esta categoría se clasificarían como no despolarizante.

  • Clases químicas galamina y otras

Galamina es un éter de trisquaternary con tres cabezas ethonium unidos a un anillo de fenilo a través de un enlace éter. Muchas otras estructuras diferentes se han utilizado para su efecto relajante muscular tales como alcuronio, anatruxonium, diadonium, fazadinium y tropeinium.

  • Agentes NMB Novel

En los últimos años la investigación se ha dedicado a nuevos tipos de relajantes musculares de amonio cuaternario. Estos son asimétricas isoquinolinio compuestos diéster y compuestos de bis-benzyltropinium que son sales de bistropinium de varios diácidos. Estas clases se han desarrollado para crear relajantes musculares que son más rápidos y acción más corta. Tanto la estructura asimétrica de compuestos isoquinolinio diéster y los grupos bencilo acyloxylated sobre los bisbenzyltropiniums ellos desestabiliza y pueden llevar a la ruptura espontánea y por lo tanto posiblemente una duración de acción más corta.

Clasificación

Estos medicamentos se dividen en dos grupos:

  • Agentes bloqueantes no despolarizantes: Estos agentes constituyen la mayoría de los bloqueadores neuromusculares clínicamente relevantes. Ellos actúan mediante el bloqueo de forma competitiva la unión de ACh a sus receptores, y en algunos casos, también bloquear directamente la actividad de los receptores ionotrópicos de ACh.
  • Despolarizante agentes de bloqueo: Estos agentes actúan mediante la despolarización de la membrana plasmática de la fibra del músculo esquelético. Esta despolarización persistente hace que la fibra muscular más resistente a la estimulación por ACh.

Agentes bloqueantes no despolarizantes

Un agente no despolarizante neuromuscular es un tipo de bloqueador neuromuscular que no despolarizar la placa motora.

Los relajantes musculares de amonio cuaternario pertenecen a esta clase.

A continuación se presentan algunos de los agentes más comunes que actúan como antagonistas competitivos en contra de la acetilcolina en el lugar de los receptores de acetilcolina postsinápticos.

Tubocurarina, que se encuentra en el curare de la planta de América del Sur Pareira, tomentosum Chonodendron, es la no despolarizante bloqueador neuromuscular prototípico. Tiene un comienzo lento y una larga duración de la acción. Los efectos secundarios incluyen hipotensión, que se explica en parte por su efecto de aumento de la liberación de histamina, un vasodilatador, así como su efecto de bloqueo de los ganglios autonómicos. Se excreta en la orina.

Este medicamento necesita para bloquear alrededor del 70-80% de los receptores de la acetilcolina para la conducción neuromuscular a fallar, y por lo tanto para el bloqueo efectivo de ocurrir. En esta etapa, potenciales de placa terminal todavía pueden ser detectados, pero son demasiado pequeños para alcanzar el potencial umbral necesario para la activación de la contracción de la fibra muscular.

Despolarizante agentes bloqueantes

Un agente de bloqueo neuromuscular despolarizante es una forma de bloqueador neuromuscular que despolariza la placa de extremo del motor.

Un ejemplo es la succinilcolina.

Agentes bloqueantes despolarizantes funcionan mediante la despolarización de la membrana plasmática de la fibra muscular, de forma similar a la acetilcolina. Sin embargo, estos agentes son más resistentes a la degradación por la acetilcolinesterasa, la enzima responsable de la degradación de acetilcolina, y por lo tanto pueden despolarizar más persistentemente las fibras musculares. Esto difiere de la acetilcolina, que se degrada rápidamente y sólo transitoriamente despolariza el músculo.

Hay dos fases en el bloque de despolarización. Durante la fase I, que causa fasciculaciones musculares mientras están despolarización de las fibras musculares. Con el tiempo, después que ha ocurrido suficiente despolarización, la fase II se pone en el músculo y ya no es sensible a la acetilcolina liberada por las neuronas motoras. En este punto, se ha logrado el bloqueo neuromuscular completo.

La despolarización de drogas bloqueo prototípico es la succinilcolina. Es el único fármaco utilizado clínicamente. Tiene un inicio rápido pero muy corta duración de acción debido a la hidrólisis por varios colinesterasas. La succinilcolina fue originalmente conocido como diacetylcholine porque estructuralmente está compuesta de dos moléculas de acetilcolina se unieron a un grupo metilo. Decametonio a veces, pero rara vez, en la práctica clínica.

Comparación de las drogas

La principal diferencia está en la inversión de estos dos tipos de fármacos bloqueadores neuromusculares.

  • Bloqueadores no despolarizantes se invierten por fármacos inhibidores de la acetilcolinesterasa, ya que son antagonistas competitivos en el receptor ACh por lo que puede ser revertido por el aumento de ACh.
  • Los bloqueadores despolarizantes ya tienen acciones ACh-como, por lo que estos agentes tienen efecto prolongado bajo la influencia de los inhibidores de la acetilcolinesterasa. La administración de bloqueadores despolarizantes inicialmente produce fasciculaciones. Esto es debido a la despolarización del músculo. También, el dolor post-operatorio se asocia con bloqueadores despolarizantes.

El fundido tetánica es la insuficiencia de los músculos para mantener una tetania fundida en suficientemente altas frecuencias de estimulación eléctrica.

  • Bloqueadores no despolarizantes tienen este efecto sobre los pacientes, probablemente por un efecto sobre los receptores presinápticos.
  • Bloqueadores despolarizantes no causan el fundido tetánica.

Esta discrepancia es útil para el diagnóstico en caso de intoxicación de un fármaco bloqueante neuromuscular desconocido.

Mecanismo de acción

Relajantes musculares cuaternario se unen al receptor nicotínico de la acetilcolina e inhiben o interfieren con la unión y el efecto de ACh al receptor. Cada receptor de ACh tiene dos sitios receptivas y la activación del receptor requiere la unión de dos de ellos. Cada sitio del receptor se encuentra en uno de los dos a-subunidades del receptor. Cada sitio receptiva tiene dos subsitios, un sitio aniónico que se une a la cabeza de amonio catiónico y un sitio que se une al agente de bloqueo mediante la donación de un enlace de hidrógeno.

Los agentes no despolarizantes Una disminución en la unión de la acetilcolina conduce a una disminución en su efecto y la transmisión de las neuronas en el músculo es menos probable que ocurra. Es generalmente aceptado que los agentes de bloqueo no despolarizante al actuar como inhibidores competitivos reversibles. Es decir, que se unen al receptor como antagonistas y que deja a un menor número de receptores de la acetilcolina disponible para unirse a.

Agentes despolarizantes agentes despolarizantes producen su bloque mediante la unión a y la activación del receptor ACh, causando primero en la contracción del músculo, a continuación, parálisis. Se unen al receptor y causa la despolarización mediante la apertura de canales al igual que lo hace la acetilcolina. Esto hace que la excitación repetitiva que dura más de una excitación normal acetilcolina y es el más probable explica por la resistencia de los agentes despolarizantes de la enzima acetilcolinesterasa. La despolarización constante y la activación de los receptores mantiene la placa terminal resistente a la activación por la acetilcolina. Por lo tanto una transmisión normal de las neuronas en el músculo no puede causar la contracción del músculo debido a que la placa terminal se despolariza y de ese modo paralizado el músculo.

La unión a los receptores nicotínicos de la acetilcolina como moléculas más cortas necesitan dos moléculas para activar el receptor, uno en cada sitio receptiva. Congéneres de decametonio, que prefieren conformaciones de línea recta, por lo general abarcan los dos sitios receptivas con una molécula. Congéneres más largos deben doblarse al ajustar sitios receptivos.

Cuanto mayor sea la energía de una molécula tiene que doblar y encajar por lo general resulta en la menor potencia.

Relación de la acción estructural y conformacional

Estudio conformacional de fármacos bloqueantes neuromusculares es relativamente nuevo y en desarrollo. Estudios SAR tradicionales no especifican los factores ambientales en las moléculas. Computer búsquedas conformacionales basados en asumir que las moléculas son a vacío, que no es el caso in vivo. Modelos de solvatación tienen en cuenta el efecto de un disolvente sobre la conformación de la molécula. Sin embargo, ningún sistema de solvatación puede imitar el efecto de la composición de fluido complejo del cuerpo

La división de los relajantes musculares para rígido y no rígido, es a lo sumo cualitativa. La energía necesaria para los cambios conformacionales puede dar una imagen más precisa y cuantitativa. Energía necesaria para la reducción de la distancia cabeza de onio en las cadenas más largas relajantes musculares puede cuantificar su capacidad de doblarse y adaptarse a sus sitios receptivas Utilización de ordenadores es posible calcular el confórmero de estado de energía más bajo y por lo tanto más poblada y que representa mejor la molécula. Este estado se conoce como el mínimo global. El mínimo global para algunas moléculas sencillas se puede descubrir muy fácilmente con certeza. Tal como para decametonio conformador línea recta es claramente el estado de energía más bajo. Algunas moléculas, por otra parte, tienen muchos enlaces rotables y su mínimo global sólo puede ser aproximada.

La longitud y la rigidez molecular

Los agentes bloqueadores neuromusculares necesitan para encajar en un espacio cerca de 2 nanómetros, que se asemeja a la longitud molecular de decametonio. Algunas moléculas de congéneres decamtehonium pueden unirse a un solo sitio receptivo. Moléculas flexibles tienen una mayor probabilidad de sitios receptivos montaje. Sin embargo, la conformación más poblada no puede ser la mejor equipada. Muy moléculas flexibles son, de hecho, inhibidores débiles neuromusculares con las curvas de dosis-respuesta plana. Por otro lado, las moléculas rígidas o rígidas tienden a encajar bien o no en absoluto. Si la conformación de energía más baja se ajusta, el compuesto tiene una alta potencia porque hay una gran concentración de las moléculas cerca de la conformación de energía más baja. Las moléculas pueden ser delgada, pero aún rígido. Decametonio, por ejemplo, las necesidades de energía relativamente alto para cambiar la distancia NN.

En general, la rigidez molecular contribuye a la potencia, mientras que el tamaño afecta a si un relajante muscular muestra un efecto de polarización o un despolarizante. Los cationes deben ser capaces de fluir a través del tubo de trans-membrana de la del canal de iones para despolarizar la placa terminal. Las moléculas pequeñas pueden ser rígidos y potente, pero incapaz de ocupar o bloquear el área entre los sitios receptivas. Las moléculas grandes, por otro lado, se pueden unir a ambos sitios receptivos y obstaculizar despolarizantes cationes independientes de si el ion-canal es abierto o cerrado por debajo. Tiene una superficie lipofílica apuntando hacia la sinapsis aumenta este efecto al repeler cationes. La importancia de este efecto varía entre los diferentes relajantes musculares despolarizantes y clasificación de los bloques no despolarizantes es un tema complejo. Los jefes de onio se guardan generalmente pequeños y las cadenas que conectan los jefes suelen mantener la distancia NN en 10 noo átomos. Mantener la distancia en cuenta la estructura de la cadena puede variar

La succinilcolina tiene una distancia de 10 átomos entre sus átomos de N, como decametonio. Sin embargo, se ha informado de que se necesitan dos moléculas, como con la acetilcolina, para abrir un canal de iones nicotínico. La explicación conformacional de esto es que cada resto acetilcolina de succinilcolina prefiere el estado gauche. La atracción entre los átomos de N y O es mayor que la repulsión cabeza onio. En este estado más poblada, la distancia NN es más corta que la distancia óptima de diez átomos de carbono y demasiado corto para ocupar ambos sitios receptivas. Esta similitud entre succinil-acetil-colina y también explica sus acetilcolina-como efectos secundarios. La comparación de longitudes moleculares, la pachycurares dimethyltubocurarine y d-tubocurarina tanto son muy rígidos y miden cerca de 1,8 nm de longitud total. Pancuronium y medir vecuronio 1,9 nm, mientras que pipecuronio es 2,1 nm. La potencia de estos compuestos sigue el mismo rango de orden que su longitud. Del mismo modo, los leptocurares prefieren una longitud similar. Decametonio, que mide 2 nm, es el más potente en su categoría, mientras que la C11 es un poco demasiado largo. Galamina a pesar de tener poco volumen y rigidez es el más potente de su clase, y mide 1,9 nm. Basado en esta información, se puede concluir que la longitud óptima para los agentes bloqueantes neuromusculares, despolarizante o no, deben ser 2-2,1 nm.

El CAR de tetrahidroisoquinolinas bisquaternary de cadena larga como el atracurio, cisatracurio, mivacurium y doxacurio es difícil de determinar debido a sus cabezas onio voluminosos y gran número de bonos y grupos rotativos. Estos agentes deben seguir la misma topología receptivo como los demás, lo que significa que no se ajustan entre los sitios receptivas sin doblar. Mivacurio por ejemplo, tiene una longitud molecular de 3,6 nm, estirado, lejos de los 2-2,1 nm óptimos. Mivacurio, atracurio y doxacurio tienen mayor distancia NN y la longitud molecular de d-tubocurarina, incluso cuando se inclinó. Para hacerlos aptos, tienen conexiones flexibles que dan su onio encabeza la oportunidad de posicionarse ventajosamente. Este escenario doblada NN probablemente no se aplica a bisatropium laudexium y decametileno, que prefieren una conformación lineal.

Beers y la ley de Reich

Se ha llegado a la conclusión de que los compuestos de acetilcolina y afines ha de estar en la configuración gauche cuando se une al receptor nicotínico.) Beers y los estudios de Reich sobre los receptores colinérgicos en 1970 mostraron una relación afecta si un compuesto es muscarínicos y nicotínicos. Ellos demostraron que la distancia desde el centro del átomo de N cuaternario a la extensión de van der Waals del respectivo átomo de O es un factor determinante. Si la distancia es de 0,44 nm, el compuesto muestra propiedades-muscarínicos y si la distancia es de 0,59 nm, propiedades dominan nicotínicos.)

Diseño racional

Pancuronio sigue siendo uno de los pocos relajantes musculares lógicamente y racionalmente diseñados a partir de los datos de relación estructura-acción. Un esqueleto esteroide fue elegido debido a su tamaño y la rigidez adecuada. Se insertan restos de acetilcolina para aumentar la afinidad del receptor. A pesar de tener muchos efectos secundarios no deseados, un inicio de acción lento y la tasa de recuperación fue un gran éxito y en el momento de la droga neuromuscular más potente disponible. Pancuronio y algunos otros agentes bloqueadores neuromusculares bloquean los receptores M2 y por lo tanto afectan el nervio vago, lo que lleva a la hipotensión y taquicardia. Este efecto de bloqueo muscarínico está relacionado con el resto de la acetilcolina en el anillo A en pancuronio. Hacer que el átomo de N en el anillo A terciaria, el anillo pierde su resto acetilcolina, y el compuesto resultante, vecuronio, tiene casi 100 veces menos afinidad a los receptores de muscarin manteniendo al mismo tiempo su afinidad nicotínico y una duración de acción similar. El vecuronio es, por lo tanto, libre de efectos cardiovasculares. El anillo D muestra excelentes propiedades de validación Beers y el gobierno del Reich con gran precisión. Como resultado, vecuronio tiene la mayor potencia y especificidad de todos los compuestos mono-cuaternario.

Potencia

Dos grupos funcionales contribuyen de manera significativa a aminosteroidal potencia de bloqueo neuromuscular, se presume que les permita unen al receptor en dos puntos. A bis-cuaternario disposición de dos punto A y el anillo D o acetilcolina fracción D-ring son más propensos a tener éxito. Un tercer grupo puede tener efectos variables. Los grupos cuaternarios y acetil en el anillo A y D de pipecuronio impiden vinculante dentro del sitio. En cambio, debe unirse como bis-cuaternario. Estas estructuras son muy diferentes de la acetilcolina y pipecuronio libre de efectos secundarios nicotínico o muscarínico vinculados a mitad acetilcolina. Además, protegen a la molécula de la hidrólisis por las colinesterasas, que explican su naturaleza de la excreción renal. Los cuatro grupos metilo en los átomos de N cuaternario hacen menos lipófilo que la mayoría de los aminoesteroides. Esto también afecta el metabolismo pipecuroniums mediante la resistencia a la captación hepática, el metabolismo y la excreción biliar. La longitud de la molécula y su rigidez hacen pipecuronio el más potente y limpia una mayor-bis-cuaternario. A pesar de que la distancia NN está muy lejos de lo que se considera ideal, sus cabezas onio son bien expuestos y los grupos cuaternarios ayudan a reunir a los jefes de onio a los centros aniónicos de los receptores sin problemas quiralidad.

La adición de más de dos cabezas onio en general no aumenta la potencia. Aunque la tercera cabeza de onio en galamina parece ayudar a posicionar las dos cabezas fuera cerca de la longitud molecular óptima, puede interferir negativamente y galamina resulta ser un relajante muscular débil, al igual que todos los compuestos de múltiples cuaternario. Teniendo en cuenta la acetilcolina un grupo más grande que cuaternización metilo y un grupo acilo más grande que la acetil reduciría la potencia moléculas. El N cargada y los átomos de O carbonilo están distanciados de las estructuras que se unen a los sitios receptivas y, por lo tanto, disminuyen la potencia. El carbonilo O en vecuronio por ejemplo, es empujado hacia afuera para aproximar el donante H-bond del sitio receptivo. Esto también ayuda a explicar por qué galamina, rocuronio y rapacuronio son de relativamente baja potencia. En general, cuaternización metilo es óptima para la potencia, pero, oponiéndose a esta regla, los derivados de trimetilamonio de galamina son de menor potencia que galamina. La razón de esto es que galamina tiene una distancia NN subóptima. Sustituyendo los grupos etilo con grupos metilo haría que la longitud molecular también más corto que el óptimo. Metoxilación de agentes tetrahydroisoquinolinium parece mejorar su potencia. Cómo metoxilación mejora la potencia todavía no está claro. La liberación de histamina es un atributo común de los relajantes musculares benzilisoquinólicos. Este problema generalmente disminuye con el aumento de la potencia y dosis más pequeñas. La necesidad de dosis más grandes aumenta el grado de este efecto secundario. Explicaciones conformacionales y estructurales para la liberación de histamina no son claras.

Farmacocinética

Metabolismo y eliminación de Hofmann

Deacetylating vecuronio en la posición 3 resultados en un metabolito muy activo. En el caso de rapacuronio el metabolito 3-desacilado es incluso más potente que rapacuronio. Mientras el resto de la acetilcolina-anillo D es sin cambios que conservan su efecto relajante muscular. Aminoesteroides mono-cuaternario producidos con desacilación en la posición 17 en el otro lado son generalmente relajantes musculares débiles. En el desarrollo de atracurio la idea principal era hacer uso de la eliminación de Hofmann del relajante muscular in vivo. Cuando se trabaja con tipos bisbenzyl-isoquinolinio de moléculas, la inserción de características adecuadas en la molécula tal como un apropiado grupo de extracción de electrones a continuación, la eliminación de Hofmann debe ocurrir en condiciones in vivo. Atracurio, la molécula resultante, se descompone espontáneamente en el cuerpo a compuestos inactivos y siendo especialmente útil en pacientes con insuficiencia renal o hepática. Cis-atracurio es muy similar a atracurio excepto que es más potente y tiene una tendencia más débil para causar la liberación de histamina.

Relaciones de estructura para el tiempo de latencia

El efecto de la estructura en el inicio de la acción no es muy bien conocido excepto que el tiempo de inicio aparece inversamente relacionada con la potencia. En general aminoesteroides mono-cuaternario son más rápidos que los compuestos bis-cuaternario, lo que significa que también son de menor potencia. Una posible explicación de este efecto es que la administración de fármacos y unión al receptor son de una escala de tiempo diferente. Relajantes musculares más débiles se administran en dosis más grandes para que más moléculas en el compartimento central deben difundir en el compartimento de efecto, que es el espacio dentro de la boca del receptor, del cuerpo. Después de la entrega del compartimiento de efecto, todas las moléculas actúan rápidamente. Terapéuticamente esta relación es muy incómodo porque baja potencia, a menudo significa una baja especificidad puede disminuir el margen de seguridad lo que aumenta las posibilidades de efectos secundarios. Además, a pesar de que baja potencia generalmente acelera inicio de la acción, que no garantiza un rápido inicio de acción. Galamina, por ejemplo, es débil y lento. Cuando es necesario, el inicio rápido, entonces succinilcolina o rocuronio suelen ser preferibles.

Eliminación

Los relajantes musculares pueden tener muy diferentes vías metabólicas, y es importante que el fármaco no se acumula si ciertas vías de eliminación no son activos, por ejemplo, en la insuficiencia renal.

Los efectos adversos

Dado que estos fármacos pueden causar parálisis del diafragma, la ventilación mecánica debe estar a mano para proporcionar respiración.

Además, estos fármacos pueden presentar efectos cardiovasculares, ya que no son totalmente selectivos para el receptor nicotínico y por lo tanto pueden tener efectos sobre los receptores muscarínicos. Si se bloquean los receptores nicotonic de los ganglios autónomos o médula suprarrenal, estos medicamentos pueden causar síntomas autonómicos. Además, los bloqueadores neuromusculares pueden facilitar la liberación de histamina, que provoca hipotensión, enrojecimiento, y taquicardia.

En despolarizante la musculatura, suxametonio puede desencadenar una liberación transitoria de grandes cantidades de potasio a partir de fibras musculares. Esto pone al paciente en riesgo de complicaciones potencialmente mortales, como la hiperpotasemia y arritmias cardíacas.

Ciertos medicamentos, como los antibióticos aminoglucósidos y polimixina y algunas fluoroquinolonas también tienen acción de bloqueo neuromuscular como su efecto secundario.

Estimación de efecto

Los métodos para estimar el grado de bloqueo neuromuscular incluyen valoración de la respuesta muscular a los estímulos de electrodos de superficie, tales como en el tren de cuatro pruebas, en el que cuatro de estos estímulos se dan en rápida sucesión. Sin bloqueo neuromuscular, las contracciones musculares resultantes son de igual fuerza, pero van disminuyendo gradualmente en el caso del bloqueo neuromuscular. Se recomienda durante el uso de los bloqueantes neuromusculares infusión continua en cuidados intensivos.

Inversión

El efecto de la no-despolarizante neuromuscular-bloqueo de las drogas puede ser revertida con inhibidores de la anticolinesterasa, neostigmina, edrofonio, y como ejemplos comúnmente utilizados. De éstos, edrofonio tiene un inicio de acción más rápido que la neostigmina, pero no es fiable cuando se utiliza para antagonizar el bloqueo neuromuscular profundo. Inhibidores de la anticolinesterasa aumentan la cantidad de acetilcolina en la unión neuromuscular, por lo que un requisito previo para su efecto es que el bloqueo neuromuscular no es completa, ya que en caso cada receptor de la acetilcolina se bloquea a continuación, no importa la cantidad de acetilcolina está presente.

Sugammadex es un nuevo medicamento para revertir el bloqueo neuromuscular por rocuronio en la anestesia general. Es el primer agente selectivo de unión relajante.