El acetato de ciproterona, Farmacología, Efectos de abstinencia, Farmacocinética, Dosis y administración



El acetato de ciproterona, a veces abreviado como CPA, y se vende bajo marcas como Androcur y Cyprostat, es un medicamento antiandrógeno esteroide sintético con progestágeno adicional y propiedades antigonadotrópica. Su acción principal es la de suprimir la actividad de las hormonas andrógenas como la testosterona y su metabolito más potente, la dihidrotestosterona en el cuerpo, los efectos que media la vía antagonismo competitivo del receptor de andrógenos y la inhibición de enzimas en la ruta de biosíntesis de andrógenos. Las principales indicaciones terapéuticas de acetato de ciproterona son el cáncer de próstata, hiperplasia prostática benigna, priapismo, hipersexualidad, y otras condiciones en las que la acción de andrógenos mantiene el proceso de la enfermedad. Además, también se puede utilizar para tratar el acné y el hirsutismo en las mujeres, y es un componente común en la terapia hormonal para el varón a los transexuales femeninos.

Además de sus propiedades antiandrógenos, acetato de ciproterona tiene actividad progestágeno débil. En consecuencia, se puede utilizar para tratar los sofocos, y es también un componente de algunas píldoras anticonceptivas orales combinadas, como Dianette en el Reino Unido y Diane-35, en otros países como Canadá. Se llama Dixi-35 en Chile. Ninguna forma de acetato de ciproterona está disponible en los Estados Unidos.

Hasta el desarrollo de leuprolida, acetato de ciproterona fue uno de los pocos medicamentos utilizados para tratar la pubertad precoz. También fue utilizado en la experimentación animal para investigar las acciones de los andrógenos en la diferenciación sexual fetal.

Farmacología

El acetato de ciproterona es un derivado sintético de 17-hidroxiprogesterona, y actúa como un antagonista del receptor de andrógenos, así como un agonista débil del receptor de progesterona con una débil actividad progestacional y glucocorticoide. Una parte se metaboliza por hidrólisis a ácido acético y de ciproterona. Sin embargo, a diferencia de muchos otros ésteres esteroides, acetato de ciproterona no es extensamente hidrolizada, y gran parte de su actividad farmacológica se atribuye a su forma de acetato. El acetato de ciproterona tiene aproximadamente tres veces la actividad anti-androgénica de ciproterona.

El acetato de ciproterona inhibe la enzima 21-hidroxilasa androgénica, y en menor medida 3-hidroxiesteroide deshidrogenasa, ambos de los cuales son necesarios para sintetizar corticosteroides endógenos, tales como cortisol y aldosterona, y puede reducir la producción de cortisol, aunque existe una gran variabilidad individual en este efecto. Las mutaciones en el gen que codifica la 21-hidroxilasa son bastante comunes en la población humana, por lo tanto, algunos pacientes pueden ser más afectados que otros. Aunque se cree ciproterona tener algo de actividad de los glucocorticoides, esto se compensa por el hecho de que el acetato de ciproterona inhibe las enzimas responsables de la producción de glucocorticoides, suprime marcadamente ACTH, y es un débil antagonista competitivo del receptor de glucocorticoides. La toxicidad depende de la dosis y las dosis bajas utilizadas en las píldoras anticonceptivas no parecen representar un riesgo significativo.

Se han notificado supresión de la función suprarrenal y la reducción de la respuesta a la ACTH. Los niveles bajos de cortisol pueden afectar el metabolismo de los hidratos de carbono, y los pacientes con diabetes mellitus pueden necesitar ajustes en la dosis de insulina. Los niveles bajos de aldosterona pueden conducir a la pérdida de sal y la hiperpotasemia. Los pacientes que toman ciproterona deben tener sus niveles de cortisol y electrólitos monitoreadas, y si la hiperpotasemia, limite el consumo de alimentos con un alto contenido de potasio.

Utilizado solo, acetato de ciproterona no parecen tener un efecto significativo en los factores de coagulación de la sangre, pero en combinación con los presentes etinilestradiol un aumento del riesgo de trombosis venosa profunda. Las mujeres que toman píldoras anticonceptivas que contienen acetato de ciproterona tienen de seis a siete veces más riesgo de desarrollar tromboembolismo comparado con las mujeres que no toman cualquier píldora anticonceptiva, y dos veces el riesgo de las mujeres que toman la píldora anticonceptiva que contiene levonorgestrel.

El acetato de ciproterona también se asocia con la formación de estrías, debido a su actividad glucocorticoide y el secado de la piel.

Ciproterona se ha asociado con los cambios del estado de ánimo depresivos en algunos pacientes, presumiblemente debido a la privación de andrógenos. Sin embargo, otros han informado de efectos antidepresivos importantes. Esto puede ser debido a su efecto sobre las hormonas suprarrenales, como efectos antidepresivos similares se han observado con otros supresores suprarrenales, tales como metirapona.

El acetato de ciproterona suprime la producción de estrógenos debido a su efecto antigonadotrophic, y el uso a largo plazo sin sustitución de estrógenos puede dar lugar a la osteoporosis.

Los efectos secundarios en los hombres que resultan directamente de su acción antiandrogénica incluyen ginecomastia, galactorrea y disfunción eréctil.

Efectos de abstinencia

La retirada brusca de acetato de ciproterona puede ser perjudicial, y el prospecto de Schering AG recomienda que la dosis diaria se reducirá en no más de 50 mg, a intervalos de varias semanas. La principal preocupación es la manera en que el acetato de ciproterona afecta a la glándula suprarrenal. Debido a su actividad de los glucocorticoides, los altos niveles de acetato de ciproterona pueden reducir ACTH, lo que resulta en insuficiencia adrenal si interrumpido repentinamente. Además, aunque el acetato de ciproterona reduce la producción de andrógenos en las gónadas, se puede aumentar la producción de andrógenos adrenales, en algunos casos resulta en un aumento general en los niveles de testosterona. Por lo tanto la retirada repentina de acetato de ciproterona puede resultar en efectos androgénicos no deseados. Esta es una preocupación particular por los andrógenos, especialmente DHT, suprimir la función suprarrenal, lo que reduce aún más la producción de cortisol. En teoría, inhibidores de la 5-alfa-reductasa tales como finasterida y dutasterida pueden ser capaces de mitigar este efecto un tanto mediante la prevención de la conversión de testosterona a la DHT más potente.

Un efecto paradójico ocurre con ciertas células de cáncer de próstata que tienen mutaciones genéticas en sus receptores de andrógenos. Estos receptores de andrógenos alterados pueden ser estimulados, en vez de inhibido, por ciproterona. En tales casos, la retirada de los resultados de ciproterona en una reducción en el crecimiento del cáncer, en lugar de lo contrario.

Farmacocinética

La farmacocinética de ciproterona son complicadas debido a su naturaleza lipofílica. Aunque la eliminación de vida media se estima por lo general en torno a 40 horas, esto se debe principalmente a su acumulación en las células grasas. Eliminación de la circulación sanguínea es considerablemente más rápido, y la cantidad almacenada en la grasa puede verse afectada por la ingesta de alimentos. Por lo tanto se recomienda que este medicamento se administra en dosis divididas 2-3 veces por día, o en forma de una inyección de acción prolongada.

Dosis y administración

Como un anticonceptivo oral, 2 mg de acetato de ciproterona se combina con 35 o 50 mcg de etinilestradiol y se toma una vez al día durante 21 días, seguido por el intervalo de 7 días con píldoras de placebo.

Para el tratamiento de la hipersexualidad, hirsutismo grave, o para el tratamiento de hombres a mujeres transexuales, 25 mg dos veces al día es normalmente suficiente, aunque hasta 100 se permite mg/día. Como efectos secundarios dependen de la dosis, el tratamiento con la dosis efectiva más baja es aconsejable.

Uso durante el embarazo está contraindicado, y para las mujeres en edad fértil, de ciproterona se debe administrar con un anticonceptivo oral combinado. Para asegurarse de que no interfiera con hemorragia por deprivación regular, ciproterona adicional debe tomarse sólo en los días 1 a 10 de un paquete de 28 días de píldoras anticonceptivas.

Las dosis de hasta 300 mg/día se utilizan para el tratamiento de cáncer de próstata metastásico, pero a dosis altas, el riesgo de toxicidad hepática grave o la supresión suprarrenal requiere un control cuidadoso. En el tratamiento de cáncer de próstata, ciproterona a menudo se co-administra con un agonista de GnRH y un inhibidor de la 5-alfa-reductasa.