HLA-DQ2, Serología, Alelos, DQ2 isoformas y DQ2 haplotipos, En la enfermedad celíaca, Asociación de la diabetes juvenil

HLA-DQ2 es un grupo A del serotipo dentro del sistema de serotipificación HLA-DQ. El serotipo se determina por el reconocimiento de anticuerpos de 2 subconjunto de DQ-cadenas. La cadena de DQ es codificada por el locus HLA-DQB1 y DQ2 son codificadas por el HLA-DQB1 * 02 grupo de alelo. Este grupo cuenta actualmente con dos alelos comunes, DQB1 * 0201 y DQB1 * 0202. HLA-DQ2 y HLA-DQB1 * 02 son casi sinónimos en significado. DQ2-cadenas se combinan con una de las cadenas, codificadas por enlaces genéticamente HLA-DQA1 alelos, para formar las isoformas cis-haplotipos. Estas isoformas, apodado DQ2.2 y DQ2.5, también están codificadas por los DQA1 * 0201 y DQA1 * 0501 genes, respectivamente.

DQ2 es más común en Europa Occidental, Norte y Oeste de África. Frecuencias más altas se observaron en algunas partes de España e Irlanda; esta distribución se correlaciona con la frecuencia de dos de las enfermedades autoinmunes más prevalentes. También hay un aumento en DQB1 * 0201 en Asia Central, con un pico en Kazajstán y disminuyendo lentamente hacia el este hasta el oeste en China y, finalmente, el sudeste de Asia. DQA1 * 0501: DQB1 * 0201. DQ2.5 es uno de los factores más predisponentes para la enfermedad autoinmune. DQ2.5 se codifica, a menudo, por un haplotipo asociado con un gran número de enfermedades. Este haplotipo, HLA A1-B8-DR3-DQ2, se asocia con enfermedades en las que HLA-DQ2 tiene participación sospechoso. La participación directa de DQ2 es cierto en la enfermedad celíaca.

Serología

Serotipado eficiencia. La eficiencia serotipificación de HLA-DQ2 es de las más altas de los antisueros. DQ2 anticuerpos se pueden usar para escribir efectivamente DQ2 individuos rodamiento, sin embargo anticuerpo puede detectar DQB1 * 0303.

Alelos

DQB1 * 0201

El alelo DQB1 * 0201 está genéticamente vinculado a DQA1 * 0501 y DRB1 * 03. Con DQA1 * 0501 que forma el haplotipo codificación DQ2.5cis, con DRB1 * 03 se convierte en parte de la DR3-DQ2 haplotipo definido serológicamente. Con DQA1 * 0501 alelo se encuentra más frecuentemente en la enfermedad celíaca. Con DR3 este DQ2 tiene la segunda articulación más fuerte a la diabetes tipo 1, y cuando se combina con el HLA-DQ8 es el fenotipo más abundante que se encuentra en el inicio tardío, "-Tipo 2 Tipo 1" diabetes mellitus tipo 1. A medida que la incidencia de la enfermedad celíaca es de aproximadamente 1% este alelo está asociado con la enfermedad autoinmune más en relación con cualquier otro haplotipo DQ.

Hay ambigüedades con respecto a DQB1 * 0201 en la literatura, algunos kits de tipificación de baja resolución detectan como * 0202 * 0201 y se presentan como * 0201 en la literatura sin distinción. DQB1 * 0201 en Europa se encuentra con frecuencia en el HLA A1-B8-DR3-DQ2 haplotipo.

DQB1 * 0202

Este alelo está vinculado a varios alelos DQA1 *, la vinculación con DQA1 * 0201 forma el DQ2.2 haplotipo y la vinculación con DQA1 * 0303 forma el DQ2.3 haplotipos. En África, el haplotipo DQA1 * 0501 también está vinculada raramente DQB1 * 0202 y puede representar esa forma ancestral de la DQ2.5 haplotipo.

DQ2 isoformas y DQ2 haplotipos

DQ2.5

DQ2.5 se refiere a cualquiera de una isoforma de la proteína y un haplotipo genético. DQ2.5 isoforma o heterodímero es la abreviatura del receptor de superficie celular HLA-DQ a52. Llamado frecuentemente "el heterodímero DQ2", el DQ2.5 isoforma es en realidad uno de los dos heterodímeros DQ comunes, siendo el otro DQ2.2 - DQ2.5 haplotipo se crea una estrecha vinculación genética de dos alelos, escrito como un haplotipo DQA1 * 0501: DQB1 * 0201. El haplotipo codifica DQ2.5cis isoforma, en referencia a la disposición cis de la DQA1 * 0501 y DQB1 * 0201 en la misma variante del cromosoma 6. La isoforma también puede ser codificada formando la DQ2.5trans isoforma trans-haplotipo. Esta isoforma se produce cuando una persona tiene DQ7.5/DQ2.2 fenotipo.

DQ2.5 y el ligado DR3 están asociados con probablemente la mayor frecuencia de aparición autoinmune en relación con cualquier otro haplotipos. El haplotipo se asocia positivamente con la enfermedad celíaca, la dermatitis herpetiforme, diabetes juvenil, síndrome miasténico de Lambert-Eaton, el síndrome de Sjögren y la hepatitis autoinmune. DR3 y/o DQ2.5 están relacionados con las siguientes enfermedades: ulceración de Moreen, "combate la aparición" la esclerosis múltiple, la enfermedad de Graves y el lupus eritematoso sistémico.

DQ2.2

DQ2.2 es la abreviatura del DQ a22 heterodímera isoforma. La isoforma se codifica casi exclusivamente por el DQA1 * 0201: DQB1 * 0202 haplotipo. El haplotipo está vinculada a DR7 - Un pequeño porcentaje de la enfermedad celíaca se asocia con este haplotipo, y algunos enfermedad que causa gliadinas se presentan por DQ2.2 - El haplotipo se encuentra en altas frecuencias en el Mediterráneo y África Occidental. La distribución geográfica de Eurasia DQ2.2 es ligeramente mayor que DQ2.5 - En comparación con DQ2.5, el freqeuncy en Cerdeña es baja, pero en Iberia es alta alcanzando una frecuencia máxima de ~ 30% en el norte de Iberia, y la mitad de en los Ilses británicos. Se extiende a lo largo del Mediterráneo y África de frecuencia relativamente alta y se encuentra en altas frecuencias en algunos países de Asia central, los mongoles y los chinos han. No parecen tener una presencia indígena en la Cuenca del Pacífico Occidental y el Nuevo Mundo y DQ2.2 presencia en el sudeste de Asia e Indonesia es probablemente el resultado del flujo de genes de la India y China en los tiempos post-neolíticas. El haplotipo muestra una considerable diversidad en África y esto se ha traducido a Iberia con 2 haplotipos suma, DQA1 * 0303: DQB1 * 0202 y DR7: DQA1 * 0201: DQB1 * 0303. La expansión de DQ2.2 en Europa parece haber sido un poco más tarde o sesgada por algunos constricción entre Iberia y el resto del continente.

DQ2.3

DQ2.3 es la abreviatura del DQ a32 heterodímera isoforma. La isoforma está codificada por DQA1 * 0303: DQB1 * 0202 haplotipo. La isoforma también puede ser producido por fenotipos eran un haplotipo es DQ4.3, DQ7.3, DQ8.1, DQ9.3 y el otro haplotipo es DQ2.2 o DQ2.5 - Por lo tanto el receptor codificado haplotipo es un DQ2.3cis isoforma que está genéticamente vinculada a DR7 Por serología DR7-DQ2 no puede discriminar DQ2.2 de DQ2.3 haplotipos, y por lo tanto se requiere DQA1 escribir.

Otras isoformas

DQ2 cadenas beta pueden emparejar con trans con respecto a otra cadena alfa. Sin embargo no hay precedance en cis isoformas de DQ2, 4,7,8 o 9 DQ1 cadenas alfa vinculantes. DQA1 * 03, * 05 cadenas de proceso para cerca de cadenas alfa idénticas. La cadena * 04 puede potencialmente complejo con DQ2 formando DQ2.4 - En el Este de Asia, existe la posibilidad de DQ2.6 resultante de emparejamiento con DQA1 * 0601.

En la enfermedad celíaca

DQ2 representa el segundo mayor factor de riesgo para la enfermedad celíaca, el mayor riesgo es un familiar cercano con la enfermedad. Debido a su relación con la enfermedad celíaca, DQ2 tiene la mayor asociación de cualquier serotipo HLA con la enfermedad autoinmune, cerca de 95% de todos los celíacos tienen DQ2, de que el 30% tienen 2 copias de DQ2 - De los DQ2 homocigotos que comen trigo, de toda la vida riesgo es entre 20 y 40% para la enfermedad celíaca.

La relación de la enfermedad celíaca DQ2 y, sin embargo, es compleja porque hay múltiples isoformas DQ2. El DQ a52 isoforma está fuertemente asociada con el CD. Esta isoforma está parcialmente codificada por los DQB1 * 02 genes en HLA-DQ2 individuos positivos. DQB1 * 0201 está genéticamente vinculado a DQA1 * 0501 que forma el haplotipo DQ2.5 que codifica tanto a5 y 2 subunidades. El DQ2.5 haplotipo confiere el único riesgo genético más alto para la enfermedad, el riesgo sin embargo comparable también puede provenir de alelos muy similares en diferentes haplotipos.

El sitio inmunodominante para DQ2.5 está en a2-gliadina. El sitio es un 33mer resistente a proteasa que tiene 6 DQ2.5 superposición de epítopos restringidos. Esto crea muy fuerte unión de las células T para DQ2.5-33mer complejos. DQ2.5 se une gliadina, pero la unión es sensible a la desamidación causada por transglutaminasa tisular. En casi todos los casos los sitios de afinidad más alta de gluten se derivan por desamidación. El HLA DQB1 * 0202 y DQA1 * enlazados sus alelos no producen la subunidad a5. Mientras que el DQ2.2 heterodímero no puede presentar efectivamente un 2-gliadina, puede presentar otras gliadinas. En por lo menos 1% de celíacos DQ2.2 confiere inmunidad adaptativa a la gliadina que permite la enfermedad celíaca.

DQ2.5 y gluten

Como se ha mencionado la DQA1 * 0501: DQB1 * 0201 haplotipo produce DQ2.5cis que por la frecuencia y la eficiencia en la presentación alfa-gliadina es el factor importante en la inmunidad adaptativa. La isoforma, a que se refiere con frecuencia como el heterodímero DQ2 o DQ2 y más recientemente DQ2.5 puede ser diferenciada de las respuestas de otras isoformas DQ, incluyendo otra DQ2. Específicamente, que este heterodímero DQ2 es responsable de presentar la a2-gliadina que estimula más eficazmente las células T patógenas.

El mayor riesgo para la enfermedad celíaca se encuentra en Irlanda y se solapa con uno de los tres nodos globales del DQ2.5 haplotipo en Europa occidental occidental. El haplotipo DQ2.5 está vinculada a DR3 y DR3 no está vinculado a DQ2.2 - Por lo tanto, usando ya sea el serotipado o determinación del genotipo, DQ2.5 puede distinquished de DQ2.2 o DQ2.3 - Los estudios refinados de riesgo y de la inmunología sugieren que todos DQ2 puede mediar la enfermedad celíaca, pero que DQ2.5 es el factor de riesgo genético primario. Un estudio a escala del genoma de marcadores ligados a CD, revela que la vinculación es más alta para un marcador en el DQA1 * 0501 alelo del haplotipo DQ2.5. La asociación de DQB1 * 0201 es casi tan alta. Elevando en gran medida el riesgo es la capacidad de los haplotipo DQ2.5 isoformas codificadas para aumentar la abundancia en la superficie celular en DQ2.5 doble homocigotos. Aunque la mayoría de las personas pueden formar dos o cuatro isoformas diferentes de DQ. Homocigotos dobles sólo pueden formar DQ2.5cis. Esto ocurre cuando una persona hereda un cromosoma rodamiento DQ2.5cis de cada padre. Si bien la frecuencia de haplotipo DQ2.5 es sólo 4 veces mayor que la población general, el número de DQ2.5 homocigotos es de 10 a 20 veces mayor que la población general. Varias copias del haplotipo DQ2.5 no causan aumentos aparentes de gravedad, DQ2.5/DQ2 aumenta el riesgo de complicaciones que amenazan la vida y los hallazgos histológicos más severos. De los aproximadamente 90% de los celíacos que llevan el DQ2.5 isoforma sólo 4% produce DQ2.5 por alelos par de diferentes haplotipos, esta isoforma se llama DQ2.5trans y difiere ligeramente, un aminoácido, de DQ2.5cis.

DQ2.2 y gluten

DQ2.2 no produce todas las subunidades necesarios para presentar de manera eficiente la mayoría de las proteínas del gluten patógenas para el sistema inmunológico. Con el DQ2.2 isoforma, sustituciones polares no están obligados bien a DQ2.2. Los péptidos de gliadina que se unen a DQ2.5 se enriquecen en el aminoácido glutamina. Desde el 2 proporciona la mitad de la información estructural para la presentación de gluten, otros haplotipos pueden proporcionar el resto. Tales haplotipos se sabe que existen y estos haplotipos confieren diferente riesgo en DQ2.2 - DQ2.2 sin embargo puede presentar menos epítopos patógenos tales como péptidos proteolíticos de gamma-gliadina. Este parece ser el mediador de la enfermedad en el 1% de los celíacos que son homocigotos para DQ2.2.

El fenotipo DQ2.2/DQ7.5. También se llama DQ2.5trans en algunas publicaciones. DQ7.5 es el haplotipo DQA1 * 0505: DQB1 * 0301 haplotipo. El alelo de DQA1 * 0505 es similar a la DQA1 * 0501 alelo del haplotipo DQ2.5. Cuando DQA1 * 0505 o DQA1 * 0501 productos génicos se procesan a la superficie de la célula se convierten en a5. Los productos de los genes de DQB1 * 0202 y DQB1 * 0201 son casi idénticos y funcionan de manera similar. Como resultado de una isoforma producido por el fenotipo de dos haplotipos, DQ2.2/DQ7.5, es HLA DQ a52. Un pequeño porcentaje de pacientes con enfermedad celíaca tienen este haplotipo. Los otros 3 isoformas son a22, a27 y a57.

DQ2.2/DQ2.5. Apareamiento aleatorio de heteróloga DQ alfa y beta isoformas produce 4 isoformas diferentes en proporciones 1:1:1:1. La fracción de DQ2.5 puede ser 25%. En el caso de este fenotipo, HLA DQB1 * 02 alelos son codificados por tanto cromosoma 6. Desde DQB1 * 0201 y * 0202 funcionan de manera similar, sólo dos tipos de isoformas puede ser producido y la relación se convierte en 1:01 - Esto aumenta el número aleatorio de las isoformas de 25% a 50% que puede causar la enfermedad, y como resultado aumenta el riesgo de la enfermedad celíaca y probablemente aumenta el riesgo de complicaciones graves, como la enfermedad celíaca refractaria y el linfoma. Estos homocigotos parciales en la población de CD neerlandesa son aproximadamente el 20%, en comparación con una espera al azar 3% lo que indica un enriquecimiento de siete veces.

DQ2.2/DQ8. Entre DQ8 celíacos positivos sin DQ2.5, tercera oso DQ2.2 haplotipo, aproximadamente 3 veces más alta que expectativa de azar.

DQ2.2/DQ2.2 DQ2.2 homocigotos representan aproximadamente el 1,1% de la población celíaca, esto no es alto en relación a los controles, pero es muy alta con la DQ2.5-,-DQ8, DQ2 cohorte al 30%. La expectativa de azar es mucho menor. Esta fracción de celíacos es importante, ya que sólo pueden producir A22 y son útiles para determinar el papel de DQ2.2 en la enfermedad celíaca.

Asociación de la diabetes juvenil

Diabetes juvenil tiene una alta asociación con DQ2.5 y no parece haber relación entre GSE y principios DM1 masculino aparición. Los anticuerpos anti-tTG se encuentran elevada en un tercio de los pacientes T1D y hay indicadores que Triticeae puede estar involucrado, pero la proteína del gluten es un tipo de globulina. Estudios recientes indican que una combinación de DQ2.5 y DQ8 aumentan en gran medida el riesgo de aparición adulta Diabetes tipo 1 y I/II Diabetes tipo ambiguo. HLA-DR3 juega un papel importante en la diabetes autoinmune. Sin embargo, DQ2 presencia DR3 disminuye con la edad de aparición y la severidad de la enfermedad autoinmune.