Mitocondria, Historia, Estructura, Organización y distribución, Función, La proliferación celular regulación, Origen, Genoma, Replicación y la herencia, Los estudios genéticos de población, Disfunción y la enfermedad, En la cultura popular

En biología celular, la mitocondria /? Ma? De? K? Nd? Ri.? N/es un orgánulo de membrana cerrada que se encuentra en la mayoría de células eucariotas. Estos orgánulos van de 0,5 a 1,0 micrómetros de diámetro. Las mitocondrias se describen a veces como "centrales eléctricas celulares", ya que generan la mayor parte de suministro de la célula de trifosfato de adenosina, usada como una fuente de energía química. Además del suministro de energía celular, las mitocondrias están implicados en otras tareas, tales como señalización, diferenciación celular, muerte celular, así como el control del ciclo celular y el crecimiento celular. Las mitocondrias se han implicado en varias enfermedades humanas, incluyendo trastornos mitocondriales y la disfunción cardíaca, y puede desempeñar un papel en el proceso de envejecimiento. La mitocondria palabra viene del griego? T? mitos, hilo, ? d chondrion, gránulo.

Varias características hacen única mitocondria. El número de mitocondrias en una célula varía ampliamente por el organismo y tipo de tejido. Muchas células tienen sólo un único mitocondria, mientras que otros pueden contener varios miles de mitocondrias. El orgánulo se compone de compartimentos que llevan a cabo funciones especializadas. Estos compartimentos o regiones incluyen la membrana externa, el espacio intermembrana, la membrana interna, y las crestas y matriz. Las proteínas mitocondriales varían dependiendo del tejido y las especies. En los seres humanos, 615 tipos distintos de proteínas se han identificado a partir de la mitocondria cardiaca, mientras que en Murinae, se han reportado 940 proteínas codificadas por genes distintos. Se cree que el proteoma mitocondrial para ser regulados dinámicamente. Aunque la mayor parte del ADN de una célula está contenido en el núcleo de la célula, la mitocondria tiene su propio genoma independiente. Además, su ADN muestra similitud sustancial a genomas bacterianos.

Historia

Las primeras observaciones de estructuras intracelulares que probablemente representan las mitocondrias fueron publicados en la década de 1840. Richard Altmann, en 1894, que estableció como orgánulos celulares y los llamó "bioblasts". El término "mitocondria" en sí fue acuñado por Carl Benda en 1898. Leonor Michaelis descubrió que Janus verde se puede utilizar como un supravital mancha de mitocondrias en 1900. Friedrich Meves, en 1904, hizo la primera observación registrada de las mitocondrias en las plantas y en 1908, junto con Claudio Regaud, sugirió que contienen proteínas y lípidos. Benjamin F. Kingsbury, en 1912, primero ellos relacionados con la respiración celular, pero basado casi exclusivamente en las observaciones morfológicas. En 1913 partículas de extractos de cobaya hígado estaban vinculados a la respiración de Otto Heinrich Warburg, que él llamó "grana". Warburg y Heinrich Otto Wieland, que también había postulado un mecanismo de partícula similar, no estuvieron de acuerdo sobre la naturaleza química de la respiración. No fue sino hasta 1925 cuando David Keilin descubrió citocromos que la cadena respiratoria se describe.

En 1939 experimentos con células de músculo picado demostró que un átomo de oxígeno puede formar dos moléculas de trifosfato de adenosina, y en 1941 el concepto de enlaces de fosfato que son una forma de energía en el metabolismo celular fue desarrollado por Fritz Albert Lipmann. En los años siguientes el mecanismo detrás de la respiración celular se desarrolló más ampliamente, a pesar de su vinculación a la mitocondria no se conocía. La introducción de fraccionamiento tejido por Albert Claude permitió mitocondrias que ser aislado de otras fracciones de células y análisis bioquímicos para ser llevado a cabo en ellos solo. En 1946 se llegó a la conclusión de que la citocromo oxidasa y otras enzimas responsables de la cadena respiratoria se aislaron a la mitchondria. Con el tiempo el método de fraccionamiento fue ajustado, la mejora de la calidad de las mitocondrias y otros elementos aislados de la respiración celular se determinó que se produzca en la mitocondria.

Las primeras micrografías de alta resolución aparecieron en 1952, en sustitución de las manchas de verde de Janus como la forma preferida de la visualización de la mitocondria. Esto condujo a un análisis más detallado de la estructura de la mitocondria, incluyendo la confirmación de que estaban rodeados por una membrana. También mostró una segunda membrana en el interior de la mitocondria que plegar en crestas divisorias hasta la cámara interior y que el tamaño y la forma de la mitocondria variaron de célula a célula.

El término popular "centro neurálgico de la célula" fue acuñado por Philip Siekevitz en 1957.

En 1967 se descubrió que los ribosomas contenidas mitocondrias. En 1968 se desarrollaron métodos para el mapeo de los genes mitocondriales, con el mapa genético y físico de las mitocondrias de levadura está completado en 1976.

Estructura

Un mitocondria contiene las membranas interior y exterior compuestas de bicapas de fosfolípidos y proteínas. Las dos membranas tienen diferentes propiedades. Debido a esta organización doble con membrana, hay cinco partes distintas a una mitocondria. Ellos son:

  • la membrana mitocondrial externa,
  • el espacio intermembrana,
  • la membrana mitocondrial interna,
  • el espacio crestas, y
  • la matriz.
  • La membrana externa

    La membrana mitocondrial externa, que encierra todo el orgánulo, tiene una relación de proteína a fosfolípido similar a la de la membrana plasmática eucariota. Contiene un gran número de proteínas integrales llamadas porinas. Estos porinas forman canales que permiten que las moléculas 5.000 Daltons o menos en peso molecular a difunden libremente de un lado de la membrana a la otra. Las proteínas más grandes pueden entrar en la mitocondria si una secuencia de señalización en su extremo N-terminal se une a una proteína grande de múltiples subunidades llamado translocasa de la membrana externa, que luego los mueve activamente a través de la membrana. La interrupción de la membrana externa permite que las proteínas en el espacio intermembrana a la fuga en el citosol, lo que lleva a la muerte celular determinada. La membrana externa mitocondrial puede asociarse con la membrana del retículo endoplásmico, en una estructura llamada MAM. Esto es importante en la señalización del calcio ER-mitocondrias y que participan en la transferencia de lípidos entre el RE y las mitocondrias.

    Espacio intermembrana

    El espacio intermembrana es el espacio entre la membrana externa y la membrana interna. También se conoce como espacio Perimitochondrial. Debido a que la membrana externa es libremente permeable a las moléculas pequeñas, las concentraciones de moléculas pequeñas tales como iones y azúcares en el espacio intermembrana es el mismo que el citosol. Sin embargo, las grandes proteínas deben tener una secuencia de señalización específica para ser transportados a través de la membrana externa, por lo que la composición de proteínas de este espacio es diferente de la composición de la proteína del citosol. Una proteína que se localiza en el espacio intermembrana de esta manera es citocromo c.

    Membrana interna

    La membrana mitocondrial interna contiene proteínas con cinco tipos de funciones:

  • Aquellos que llevan a cabo las reacciones redox de la fosforilación oxidativa
  • ATP sintasa, que genera ATP en la matriz
  • Proteínas de transporte específicas que regulan el paso metabolito dentro y fuera de la matriz
  • Maquinaria de importación de proteínas.
  • Fusión de mitocondrias y la proteína de fisión.
  • Contiene más de 151 polipéptidos diferentes, y tiene una muy alta proporción de proteína a fosfolípido. La membrana interna es el hogar de alrededor de un quinto del total de proteínas en la mitocondria. Además, la membrana interna es rica en un fosfolípido inusual, cardiolipina. Este fosfolípido fue descubierto originalmente en los corazones de vaca en 1942, y suele ser característico de las membranas plasmáticas mitocondriales y bacterianos. Cardiolipina contiene cuatro ácidos grasos en lugar de dos, y puede ayudar a hacer que la membrana interna impermeable. A diferencia de la membrana externa, la membrana interna no contiene porinas, y es altamente impermeable a todas las moléculas. Casi todos los iones y moléculas requieren transportadores de membrana especiales para entrar o salir de la matriz. Las proteínas se transportan en la matriz a través de la translocasa del complejo de la membrana interna o a través de oxa1. Además, hay un potencial de membrana a través de la membrana interna, formado por la acción de las enzimas de la cadena de transporte de electrones.

    La membrana mitocondrial interna está compartimentada en numerosas crestas, que amplían la superficie de la membrana mitocondrial interna, mejorando su capacidad para producir ATP. Para las mitocondrias de hígado típica, el área de la membrana interna es de aproximadamente cinco veces mayor que la membrana externa. Esta relación es variable y las mitocondrias a partir de células que tienen una mayor demanda de ATP, tales como las células musculares, contiene aún más crestas. Estos pliegues están llenos de pequeños cuerpos redondos conocidos como partículas F1 o oxysomes. Estos no son los pliegues aleatorias simples sino invaginaciones de la membrana interna, que pueden afectar la función quimiosmótica general.

    Un estudio reciente de modelos matemáticos ha sugerido que las propiedades ópticas de las crestas en las mitocondrias filamentosas pueden afectar a la generación y propagación de la luz dentro del tejido.

    Matriz

    La matriz es el espacio encerrado por la membrana interna. Contiene aproximadamente 2/3 de la proteína total en una mitocondria. La matriz es importante en la producción de ATP con la ayuda de la ATP sintasa contenida en la membrana interna. La matriz contiene una mezcla altamente concentrada de cientos de enzimas, ribosomas mitocondriales especiales, tRNA, y varias copias del genoma de ADN mitocondrial. De las enzimas, las funciones principales incluyen la oxidación de ácidos grasos y piruvato, y el ciclo del ácido cítrico.

    Las mitocondrias tienen su propio material genético, y la maquinaria para la fabricación de sus propios ARNs y proteínas. Una secuencia de ADN mitocondrial humano publicada reveló 16.569 pares de bases que codifican 37 genes en total: 22 tRNA, rRNA 2, y 13 genes de péptidos. Los 13 péptidos mitocondriales en los seres humanos se integran en la membrana mitocondrial interna, junto con las proteínas codificadas por los genes que residen en el núcleo de la célula huésped.

    Las mitocondrias membrana del RE-asociado

    La membrana del RE mitocondrias-asociado es otro elemento estructural que se reconoce cada vez más por su papel fundamental en la fisiología celular y la homeostasis. Una vez considerado un inconveniente técnico en técnicas de fraccionamiento de células, las supuestas contaminantes vesícula ER que, invariablemente, aparecieron en la fracción mitocondrial han sido re-identificado como estructuras membranosas derivados de la MAM-la interfaz entre las mitocondrias y la sala de emergencias. Acoplamiento físico entre estos dos orgánulos previamente se había observado en las micrografías electrónicas y más recientemente se ha sondeado con microscopía de fluorescencia. Tales estudios estiman que en el MAM, que puede comprender hasta 20% de la membrana externa mitocondrial, la sala de emergencias y las mitocondrias están separados por tan sólo 10-25 nm y se mantienen juntas por complejos de la inmovilización de proteínas.

    MAM purificada por fraccionamiento subcelular ha demostrado ser enriquecido en enzimas que participan en el intercambio de fosfolípidos, además de los canales asociados con la señalización por Ca2 . Estas notas de un papel destacado para el MAM en la regulación de las tiendas de lípidos celulares y la transducción de señales se han llevado a cabo, con importantes consecuencias para los fenómenos celulares asociadas a las mitocondrias, como veremos a continuación. El MAM No sólo ha proporcionado información sobre la base mecánica que subyace a los procesos fisiológicos tales como la apoptosis intrínseca y la propagación de la señalización de calcio, sino que también favorece una visión más refinada de la mitocondria. Aunque a menudo visto como, centrales eléctricas aisladas estáticas secuestrados para el metabolismo celular a través de un evento endosimbiótica antigua, la evolución de la MAM pone de relieve la medida en que las mitocondrias se han integrado en la fisiología celular en general, con el acoplamiento físico y funcional íntima con el sistema de endomembrana.

     Transferencia de fosfolípidos

    El MAM se enriquece en las enzimas involucradas en la biosíntesis de lípidos, tales como la sintasa de fosfatidilserina en la cara ER y descarboxilasa fosfatidilserina en la cara mitocondrial. Debido a las mitocondrias son orgánulos dinámicos constantemente sometidos a eventos de fisión y fusión, requieren un suministro constante y bien regulado de los fosfolípidos de integridad de la membrana. Sin embargo, las mitocondrias son no sólo un destino para los fosfolípidos que terminan la síntesis de; más bien, este orgánulo también juega un papel en el tráfico entre-orgánulo de los productos intermedios y los productos de las vías de biosíntesis de fosfolípidos, metabolismo de la ceramida y el colesterol, y anabolismo glicoesfingolípidos.

    Tal capacidad de tráfico depende de la MAM, que se ha demostrado para facilitar la transferencia de los productos intermedios de lípidos entre orgánulos. En contraste con el mecanismo vesicular estándar de transferencia de lípidos, la evidencia indica que la proximidad física de las membranas ER y mitocondrial en el MAM permite mover de un tirón entre bicapas de lípidos opuestas. A pesar de este mecanismo inusual y aparentemente energéticamente desfavorable, este tipo de transporte no requiere ATP. En cambio, en la levadura, se ha demostrado ser dependiente de una estructura de anclaje multiproteicos denominado la estructura encuentro ER-mitocondrias, o ERMES, aunque no queda claro si esta estructura directamente media la transferencia de lípidos o es necesario para mantener las membranas en proximidad suficientemente estrecha para disminuir la barrera de energía para mover de un tirón de lípidos.

    El MAM también puede ser parte de la ruta secretora, además de su papel en el tráfico intracelular de lípidos. En particular, el MAM parece ser un destino intermedio entre el RE rugoso y el aparato de Golgi en la vía que conduce a la lipoproteína de muy baja densidad, o VLDL, el montaje y la secreción. Así pues, el MAM sirve como un metabólica crítica y centro de tráfico en el metabolismo lipídico.

     La señalización de calcio

    Un papel fundamental para la ER en la señalización de calcio fue reconocido ante ese papel de la mitocondria fue ampliamente aceptada, en parte debido a la baja afinidad de Ca2 canales localizados en la membrana mitocondrial externa parecía ir en contra de esta orgánulos supuesta capacidad de respuesta a los cambios en el flujo de Ca2 intracelular. Pero la presencia de la MAM resuelve esta aparente contradicción: la estrecha asociación física entre los dos orgánulos resultados en microdominios de Ca2 en los puntos de contacto que faciliten la transmisión eficiente de Ca2 desde el RE a la mitocondria. La transmisión se produce en respuesta a los llamados "Ca2 bocanadas" generados por la agrupación espontánea y la activación de IP3R, una membrana ER canónica canal de Ca2 .

    El destino de estos puffs-en particular, si se quedan restringidas a lugares aislados o integrados en las ondas de Ca2 para la propagación a través del celular-está determinada en gran parte por la dinámica del MAM. A pesar de la recaptación de Ca2 por el ER modula la intensidad de las ráfagas de viento, aislando así las mitocondrias a un cierto grado de alta exposición Ca2, el MAM sirve a menudo como un servidor de seguridad que amortigua esencialmente Ca2 bocanadas al actuar como un sumidero en el que los iones libres liberados en el citosol puede ser canalizado. Este túnel de Ca2 se produce a través de la baja afinidad del receptor de Ca2 VDAC1, que recientemente se ha demostrado que estar atado físicamente a los grupos IP3R en la membrana del RE y enriquecido en el MAM. La capacidad de las mitocondrias para servir como un disipador de Ca2 es un resultado del gradiente electroquímico generado durante la fosforilación oxidativa, lo que hace un túnel del catión de un proceso exergónica.

    Pero la transmisión de Ca2 no es unidireccional, sino que es una calle de dos vías. Las propiedades de la bomba de Ca2 SERCA y el canal de IP3R presentes en la membrana del RE facilitan la regulación de la retroalimentación coordinado por función MAM. En particular, el despacho de Ca2 por el MAM permite patrón espacio-temporal de Ca 2 señalización por Ca2 IP3R altera la actividad de una manera bifásica. SERCA está igualmente afectado por la retroalimentación mitocondrial: la captación de Ca2 por el MAM estimula la producción de ATP, lo que proporciona la energía que permite el SERCA para recargar la sala de emergencias con Ca2 para continuar Ca2 flujo de salida en el MAM. Por lo tanto, el MAM no es un tampón de Ca2 pasivo para inhalaciones, sino que ayuda a modular adicionalmente la señalización de Ca2 a través de los bucles de retroalimentación que afectan la dinámica de ER.

    Regulación de ER liberación de Ca2 en el MAM es especialmente crítico debido a que sólo una cierta ventana de captación de Ca2 sostiene la mitocondria, y por consiguiente la célula, en la homeostasis. Suficiente intraorganelle Ca2 señalización es necesaria para estimular el metabolismo mediante la activación de las enzimas deshidrogenasas críticos de flujo a través del ciclo del ácido cítrico. Sin embargo, una vez que la señalización de Ca2 en la mitocondria pasa un cierto umbral, que estimula la vía intrínseca de la apoptosis, en parte, por el colapso del potencial de membrana mitocondrial requerido para el metabolismo. Los estudios que examinan el papel de los factores pro-y anti-apoptóticos apoyan este modelo, por ejemplo, el factor anti-apoptótica Bcl-2 se ha demostrado que interactúan con IP3Rs para reducir Ca2 de llenado de la sala de emergencia, lo que lleva a la reducción de flujo de salida en el MAM y prevenir el colapso de las membranas mitocondriales posibles estímulos post-apoptóticos. Dada la necesidad de dicha regulación fina de Ca2 de señalización, es quizás sorprendente que desregulada mitocondrial de Ca2 se ha implicado en varias enfermedades neurodegenerativas, mientras que el catálogo de los supresores tumorales incluyen algunos que se enriquecen en el MAM.

     Bases moleculares de la inmovilización

    Recientemente avances en la identificación de las correas entre las membranas mitocondriales y ER sugieren que la función de andamiaje de los elementos moleculares implicados es secundaria a otras funciones, no estructurales. En la levadura, ERMES, un complejo multiproteico de interactuar y ER-proteínas de membrana mitocondrial-residentes, es necesario para la transferencia de lípidos en el MAM y es un ejemplo de este principio. Uno de sus componentes, por ejemplo, es también un componente del complejo de proteína requerida para la inserción de proteínas beta-barril transmembrana en la bicapa lipídica. Sin embargo, un homólogo del complejo ERMES aún no se ha identificado en células de mamífero. Otras proteínas implicadas en andamios Asimismo, tienen funciones independientes de anclaje estructural en el MAM, por ejemplo, mitofusins ER-residentes y mitocondrial residentes forman heterocomplejos que regulan el número de inter-orgánulos sitios de contacto, aunque mitofusins fueron identificados primero por su papel en la fisión y los eventos de fusión entre las mitocondrias individual. Proteína relacionada con la glucosa 75 es otra proteína de función doble. Además de la piscina matriz de Grp75, una parte sirve como una chaperona que une físicamente el mitocondrial y ER canales de Ca2 VDAC y IP3R para una eficiente transmisión de Ca2 en el MAM. Otra cuerda potencial es Sigma-1R, un receptor no opioide cuya estabilización de IP3R ER-residente puede preservar la comunicación en el MAM en la respuesta al estrés metabólico.

     Perspectiva

    El MAM es una señalización crítico, metabólica, y centro de tráfico en la célula que permite la integración de ER y la fisiología mitocondrial. El acoplamiento entre estos orgánulos no es simplemente estructural, pero funcional, así y crítica para la fisiología celular en general y la homeostasis. El MAM ofrece así una perspectiva sobre las mitocondrias que se aparta de la visión tradicional de este orgánulo como una unidad aislada estática apropiada por su capacidad metabólica de la célula. En su lugar, esta interfaz mitocondrial-ER hace hincapié en la integración de la mitocondria, el producto de un evento endosimbiótica, en diversos procesos celulares.

    Organización y distribución

    Las mitocondrias se encuentran en casi todos los eucariotas. Ellos varían en número y ubicación según el tipo de célula. Una sola mitocondria se encuentra a menudo en los organismos unicelulares. Por el contrario, numerosas mitocondrias se encuentran en células de hígado humano, con alrededor de 1000-2000 mitocondrias por célula, lo que representa un quinto del volumen celular. El contenido mitocondrial de las células por lo demás similares puede variar considerablemente en tamaño y potencial de membrana, con las diferencias que surgen de fuentes, incluyendo la partición desigual en las divisiones celulares, dando lugar a diferencias extrínsecas en los niveles de ATP y procesos celulares abajo. Las mitocondrias se encuentran ubicado entre las miofibrillas del músculo o envuelto alrededor del flagelo de espermatozoides. A menudo forman una compleja red de ramificación 3D dentro de la célula con el citoesqueleto. La asociación con el citoesqueleto determina la forma mitocondrial, lo que puede afectar la función también. La evidencia reciente sugiere que la vimentina, uno de los componentes del citoesqueleto, es crítico para la asociación con el citoesqueleto.

    Función

    Los papeles más prominentes de las mitocondrias son para producir la moneda de la energía de la célula, el ATP, a través de la respiración, y para regular el metabolismo celular. El conjunto central de reacciones implicadas en la producción de ATP se conocen colectivamente como el ciclo del ácido cítrico, o el ciclo de Krebs. Sin embargo, la mitocondria tiene muchas otras funciones además de la producción de ATP.

    Conversión de energía

    Un papel dominante de la mitocondria es la producción de ATP, como se refleja en el gran número de proteínas en la membrana interna para esta tarea. Esto se realiza mediante la oxidación de los principales productos de la glucosa, piruvato, y NADH, que se producen en el citosol. Este proceso de la respiración celular, también conocida como respiración aeróbica, es dependiente de la presencia de oxígeno. Cuando el oxígeno es limitada, los productos glucolíticas se metabolizan por la fermentación anaeróbica, un proceso que es independiente de la mitocondria. La producción de ATP a partir de glucosa tiene un rendimiento de aproximadamente 13-veces mayor durante la respiración aeróbica en comparación con la fermentación. Recientemente se ha demostrado que las mitocondrias de plantas puede producir una cantidad limitada de ATP sin oxígeno mediante el uso de la nitrito de sustrato alternativo.

     Piruvato y el ciclo del ácido cítrico Artículos principales: descarboxilación de piruvato y del ciclo del ácido cítrico

    Cada molécula de piruvato producido por glucólisis se transporta activamente a través de la membrana mitocondrial interna, y en la matriz donde se oxida y se combina con la coenzima A para formar CO2, acetil-CoA y NADH.

    El acetil-CoA es el sustrato principal para entrar en el ciclo del ácido cítrico, también conocido como el ciclo del ácido tricarboxílico o ciclo de Krebs. Las enzimas del ciclo del ácido cítrico se encuentran en la matriz mitocondrial, con la excepción de la succinato deshidrogenasa, que está unido a la membrana mitocondrial interna como parte del complejo II. El ciclo del ácido cítrico oxida el acetil-CoA a dióxido de carbono, y, en el proceso, produce la reducción de cofactores que son una fuente de electrones para la cadena de transporte de electrones, y una molécula de GTP.

     NADH y FADH 2: la cadena de transporte de electrones Artículos principales: cadena de transporte de electrones y la fosforilación oxidativa

    La energía redox de NADH y FADH 2 se transfiere al oxígeno en varios pasos a través de la cadena de transporte de electrones. Estas moléculas ricas en energía se producen dentro de la matriz a través del ciclo del ácido cítrico, pero también se producen en el citoplasma por la glucólisis. La reducción de los equivalentes del citoplasma se pueden importar a través del sistema de la lanzadera malato-aspartato de proteínas antiporter o alimentos en la cadena de transporte de electrones mediante una lanzadera glicerol fosfato. Complejos de proteínas en la membrana interna realizan la transferencia y la liberación gradual de la energía se utiliza para bombear protones en el espacio intermembrana. Este proceso es eficiente, pero un pequeño porcentaje de electrones puede reducir prematuramente oxígeno, la formación de especies reactivas de oxígeno tales como superóxido. Esto puede causar estrés oxidativo en la mitocondria y puede contribuir a la disminución de la función mitocondrial asociada con el proceso de envejecimiento.

    A medida que aumenta la concentración de protones en el espacio intermembrana, un fuerte gradiente electroquímico se establece a través de la membrana interna. Los protones pueden regresar a la matriz a través del complejo de la ATP sintasa, y su potencial de energía se utiliza para sintetizar ATP a partir de ADP y fosfato inorgánico. Este proceso se llama quimiosmosis, y fue descrito por primera vez por Peter Mitchell que fue galardonado con el Premio Nobel 1978 de Química por su trabajo. Más tarde, parte del Premio Nobel de Química 1997 fue otorgado a Paul D. Boyer y John E. Walker por su aclaración del mecanismo de trabajo de la ATP sintasa.

     La producción de calor

    Bajo ciertas condiciones, los protones pueden volver a entrar en la matriz mitocondrial sin contribuir a la síntesis de ATP. Este proceso se conoce como fuga de protones o desacoplamiento mitocondrial y es debido a la difusión facilitada de protones en la matriz. El proceso resulta en la energía potencial incontrolados del gradiente electroquímico de protones que se liberan en forma de calor. El proceso está mediado por un canal de protones llamado termogenina, o UCP1. Termogenina es una proteína de 33 kDa descubrió por primera vez en 1973. Termogenina se encuentra principalmente en el tejido adiposo marrón o grasa parda, y es responsable de la termogénesis sin temblor. Tejido adiposo marrón se encuentra en los mamíferos, y se encuentra en sus niveles más altos en la vida temprana y en los animales que hibernan. En los seres humanos, el tejido adiposo marrón está presente al nacer y disminuye con la edad.

    Almacenamiento de los iones de calcio

    Las concentraciones de calcio libre en la célula pueden regular una serie de reacciones y es importante para la transducción de señales en la célula. Las mitocondrias pueden almacenar transitoriamente calcio, un proceso que contribuye a la homeostasis de la célula de calcio. De hecho, su capacidad de tomar rápidamente en calcio para su posterior liberación hace que sean muy buenos "buffers" citosólica de calcio. El retículo endoplásmico es el sitio de almacenamiento más importante de calcio, y hay una interacción significativa entre la mitocondria y ER con respecto al calcio. El calcio se toma hasta dentro de la matriz por un uniporter de calcio en la membrana mitocondrial interna. Es impulsado principalmente por el potencial de membrana mitocondrial. La liberación de este calcio de nuevo en el interior de la célula puede ocurrir a través de una proteína de intercambio de sodio-calcio o a través de vías "inducida-calcio de liberación de calcio". Esto puede iniciar picos de calcio u ondas de calcio con grandes cambios en el potencial de membrana. Estos pueden activar una serie de proteínas del sistema de segundo mensajero que pueden coordinar procesos tales como la liberación de neurotransmisores en las células nerviosas y la liberación de hormonas en las células endocrinas.

    Influjo de Ca2 a la matriz mitocondrial recientemente ha sido implicado como un mecanismo para regular la bioenergética respiratorias al permitir que el potencial electroquímico a través de la membrana a transitoriamente "pulso" de -Dominado a pH-dominado, facilitando una reducción del estrés oxidativo.

    Funciones adicionales

    Las mitocondrias juegan un papel central en muchas otras tareas metabólicas, tales como:

    • Señalización a través de especies reactivas de oxígeno mitocondrial
    • Reglamento del potencial de membrana
    • La apoptosis la muerte celular programada
    • La señalización de calcio
    • Regulación del metabolismo celular
    • Algunas reacciones de síntesis del grupo hemo
    • La síntesis de esteroides.

    Algunas de las funciones mitocondriales se llevan a cabo sólo en tipos específicos de células. Por ejemplo, las mitocondrias en las células del hígado contienen enzimas que les permiten desintoxicar el amoníaco, un producto de desecho del metabolismo de las proteínas. Una mutación en los genes que regulan cualquiera de estas funciones puede resultar en enfermedades mitocondriales.

    La proliferación celular regulación

    La relación entre la proliferación celular y las mitocondrias se ha investigado el uso de las células HeLa de cáncer de cuello uterino. Las células tumorales requieren una amplia cantidad de ATP con el fin de sintetizar compuestos bioactivos tales como lípidos, proteínas y nucleótidos para la proliferación celular rápida. La mayoría de ATP en las células tumorales se genera a través de la vía de la fosforilación oxidativa. La interferencia con la fosforilación oxidativa han demostrado que causa la detención del ciclo celular lo que sugiere que las mitocondrias desempeñan un papel en la proliferación celular. La producción de ATP mitocondrial es también vital para la división celular, además de otras funciones básicas en la célula, incluyendo la regulación del volumen celular, la concentración de soluto, y de la arquitectura celular. Los niveles de ATP son diferentes en las distintas etapas del ciclo celular que sugiere que hay una relación entre la abundancia de ATP y la capacidad de la célula para introducir un nuevo ciclo celular. ATP papel en las funciones básicas de la célula hacer que el ciclo celular sensibles a los cambios en la disponibilidad de ATP mitocondrial derivada. La variación en los niveles de ATP en las diferentes etapas del ciclo celular compatible con la hipótesis de que la mitocondria desempeña un papel importante en la regulación del ciclo celular. Aunque los mecanismos específicos entre las mitocondrias y la regulación del ciclo celular no se conoce bien, los estudios han demostrado que los puntos de control del ciclo celular de bajo consumo monitorear la capacidad de energía antes de comprometerse a una nueva ronda de división celular.

    Origen

    Hay dos hipótesis sobre el origen de las mitocondrias: Endosymbiotic y autógena. Endosimbiótica: mitocondrias habría células procariotas ex capaces de implementar mecanismos oxidativos que no eran posibles a las células eucariotas, por lo que estos se introducen en simbiosis con los otros. Autógena: mitocondrias serían llevadas por división de una porción de ADN del núcleo de la célula eucariota en el momento de divergencia con las procariotas; esta porción de ADN habría sido encerrado por las membranas, lo que no habría sido capaz de ser atravesada por proteínas . Dado que las mitocondrias tienen muchas características en común con las bacterias, en el momento, la hipótesis más acreditada es la endosimbiosis.

    Una mitocondria contiene ADN, que está organizado como varias copias de un solo cromosoma circular. Este cromosoma mitocondrial contiene genes para proteínas redox, tales como los de la cadena respiratoria. La hipótesis CoRR propone que se requiere esta co-ubicación de la regulación redox. Los códigos del genoma mitocondrial para algunos ARN de los ribosomas, y los veintidós tRNAs necesarios para la traducción de ARN mensajero en proteína. La estructura circular también se encuentra en procariotas. El proto-mitocondria fue probablemente estrechamente relacionado con la rickettsia. Sin embargo, la relación exacta de la ancestro de la mitocondria a la alfa-proteobacterias y si la mitocondria se formó al mismo tiempo o después de que el núcleo, sigue siendo controvertido.

    Un estudio reciente realizado por investigadores de la Universidad de Hawai? I en Manoa y de la Universidad Estatal de Oregón indica que el clado de bacterias SAR11 comparte un antepasado común relativamente reciente con la existente en la mayoría de las mitocondrias células eucariotas.

    Neorickettsia

     Rickettsiaceae filogenia robusta de Rickettsiales de Williams et al.

     Los ribosomas codificadas por el ADN mitocondrial son similares a los de las bacterias en tamaño y estructura. Ellos se parecen mucho a los ribosomas bacterianos 70S y no los 80S ribosomas citoplásmicos, que son codificadas por el ADN nuclear.

    La relación endosymbiotic de las mitocondrias con sus células huésped fue popularizada por Lynn Margulis. La hipótesis de la endosimbiosis sugiere que las mitocondrias descienden de bacterias que de alguna manera sobrevivieron endocitosis por otra célula, y se incorporó en el citoplasma. La capacidad de estas bacterias para llevar a cabo la respiración en las células huésped que se había basado en la glicolisis y la fermentación habría proporcionado una considerable ventaja evolutiva. De una manera similar, las células huésped con las bacterias simbióticas capaces de fotosíntesis habrían tenido una ventaja. La incorporación de los simbiontes habría aumentado el número de entornos en los que las células podrían sobrevivir. Esta relación simbiótica probablemente se desarrolló hace 1,7-2000000000 años.

    Algunos grupos de eucariotas unicelulares carecen de mitocondrias: los microsporidios, metamonads y Archamoebae. Estos grupos aparecen como los eucariotas más primitivos en los árboles filogenéticos construidos utilizando la información rRNA, lo que sugirió una vez que se presentaron ante el origen de las mitocondrias. Sin embargo, esto es ahora conocido por ser un artefacto de los grupos de la atracción-que se derivan larga rama y retener genes u orgánulos derivados de las mitocondrias.

    Genoma

    El genoma mitocondrial humano es una molécula de ADN circular de aproximadamente 16 kilobases. Se codifica 37 genes: 13 para las subunidades de los complejos respiratorios I, III, IV y V, 22 para mitocondrial ARNt, ARNr y 2 para. Una mitocondria puede contener nueve y cincuenta y ocho copias de su ADN.

    Al igual que en procariotas, hay una muy alta proporción de codificación de ADN y una ausencia de repeticiones. Genes mitocondriales se transcriben como transcripciones multigenic, que se escinden y polyadenylated para producir mRNAs maduros. No todas las proteínas necesarias para la función mitocondrial son codificadas por el genoma mitocondrial, la mayoría están codificadas por los genes en el núcleo de la célula y las proteínas correspondientes se importan en la mitocondria. El número exacto de genes codificados por el núcleo y el genoma mitocondrial difiere entre especies. La mayoría de los genomas mitocondriales son circulares, aunque se han reportado excepciones. En general, el ADN mitocondrial carece de intrones, como es el caso en el genoma mitocondrial humano, sin embargo, los intrones se han observado en una muestra de ADN mitocondrial eucariota, tal como el de la levadura y protistas, incluyendo Dictyostelium discoideum.

    En los animales del genoma mitocondrial es típicamente un único cromosoma circular que es de aproximadamente 16 kb de largo y tiene 37 genes. Los genes, mientras que muy conservadas, pueden variar en ubicación. Curiosamente, este patrón no se encuentra en el piojo del cuerpo humano. En lugar de este genoma mitocondrial está dispuesto en 18 cromosomas minicircular, cada uno de los cuales es de 3-4 kb de largo y tiene dos y cincuenta y nueve genes. Este patrón también se encuentra en otros piojos chupadores, pero no en piojos masticadores. La recombinación se ha demostrado que se producen entre los minicromosomas. No se conoce la razón de esta diferencia.

    Mientras que pequeñas variaciones en el código estándar habían pronosticado anteriormente, no fue descubierto hasta 1979, cuando los investigadores que estudian los genes mitocondriales humanos determinaron que usaron un código alternativo. A pesar de que las mitocondrias de muchos otros eucariotas, como la mayoría de las plantas, usar el código estándar. Muchas variantes ligeras se han descubierto desde entonces, incluyendo diversos códigos mitocondriales alternativos. Además, las AUA, AUC y AUU codones son codones de inicio permitidos.

    Algunas de estas diferencias debe considerarse como pseudo-cambios en el código genético debido al fenómeno de la edición de ARN, que es común en las mitocondrias. En las plantas superiores, se pensó que CGG codifica para el triptófano y arginina no, sin embargo, el codón en los ARN procesados se descubrió que era el codón UGG, en consonancia con el código genético universal para el triptófano. Es de destacar que el código genético mitocondrial de artrópodos ha sufrido una evolución paralela dentro de un phylum, con algunos organismos traducir únicamente AGG a la lisina.

    Genomas mitocondriales tienen muchos menos genes que la bacteria de la que se cree que son descendientes. Aunque algunos se han perdido por completo, muchos han sido transferidos al núcleo, como las respiratorias complejas II subunidades proteicas. Esto se cree que es relativamente común en el tiempo evolutivo. Unos pocos organismos, tales como el Cryptosporidium, en realidad tienen mitocondrias que carecen de cualquier ADN, presumiblemente debido a que todos sus genes se han perdido o transferido. En Cryptosporidium, las mitocondrias tienen un sistema de generación de ATP alterado que hace que la resistencia del parásito a muchos inhibidores mitocondriales clásicos como el cianuro, azida y atovacuona.

    Replicación y la herencia

    Las mitocondrias tiempo se ha pensado que se divide por fisión binaria similar a la división celular bacteriana, sin embargo, recientemente se ha puesto de manifiesto que las mitocondrias en realidad divide por gemación similar a la reproducción de muchas de antepasados filogenéticos alfa-proteobacterias, de las mitocondrias. Por otro lado, las mitocondrias pueden fusionarse con otra mitocondrias. La regulación de esta división es diferente entre los eucariotas. En muchos eucariotas unicelulares, su crecimiento y división está relacionada con el ciclo celular. Por ejemplo, un único mitocondria puede dividir sincrónicamente con el núcleo. Este proceso de división y segregación debe ser estrechamente controlada de manera que cada célula hija reciba al menos una mitocondria. En otros eucariotas, las mitocondrias pueden replicar su ADN y se divide principalmente en respuesta a las necesidades de energía de la célula, en lugar de en fase con el ciclo celular. Cuando las necesidades de energía de una célula son altas, las mitocondrias crecen y se dividen. Cuando el consumo de energía es bajo, las mitocondrias se destruyen o se vuelve inactiva. En tales ejemplos, y en contraste con la situación en muchos eucariotas unicelulares, las mitocondrias son aparentemente distribuidos al azar a las células hijas durante la división del citoplasma. La comprensión de la dinámica mitocondrial, que se describe como el equilibrio entre la fusión y la fisión mitocondrial, se ha puesto de manifiesto que las alteraciones funcionales y estructurales en la morfología mitocondrial son factores importantes en patologías asociadas con varias condiciones de enfermedad.

    Genes mitocondriales de un individuo no se heredan por el mismo mecanismo que los genes nucleares. Por lo general, las mitocondrias se heredan de uno de los padres solamente. En los seres humanos, cuando un óvulo es fertilizado por el esperma, el núcleo del óvulo y cada núcleo del espermatozoide contribuyen igualmente a la composición genética del núcleo cigoto. En contraste, el, y por lo tanto el ADN mitocondrial de mitocondrias, por lo general vienen sólo del óvulo. El esperma de entrar en las mitocondrias del óvulo, pero no aportan información genética para el embrión. En cambio, paternal mitocondrias están marcadas con ubiquitina para seleccionarlos y posterior destrucción en el interior del embrión. La célula huevo contiene relativamente pocas mitocondrias, pero es estas mitocondrias que sobreviven y se dividen para rellenar las células del organismo adulto. Las mitocondrias son, por lo tanto, en la mayoría de los casos sólo se heredan de madres, un patrón conocido como herencia materna. Este modo se ve en la mayoría de los organismos, incluyendo la mayoría de los animales. Sin embargo, las mitocondrias en algunas especies a veces puede ser heredado vía paterna. Esta es la norma entre ciertas plantas coníferas, aunque no de pinos y árboles de tejo. Para Mytilidae mejillones herencia paterna sólo se produce en los machos de la especie. Se ha sugerido que se produce a un nivel muy bajo en los seres humanos. Hay una sugerencia reciente mitocondrias que acortar la estancia masculino esperanza de vida en el sistema porque las mitocondrias se heredan sólo a través de la madre. Por contraste malezas selección natural elimina las mitocondrias que reducir la supervivencia femenina, como tal, las mitocondrias son menos propensos a ser transmitido a la siguiente generación. Hembras humanas lo que se sugiere y animales hembras tienden a vivir más que los hombres. Los autores afirman que esta es una explicación parcial.

    Herencia uniparental conduce a poca oportunidad para la recombinación genética entre diferentes linajes de las mitocondrias, aunque una sola mitocondria puede contener 2-10 copias de su ADN. Por esta razón, el ADN mitocondrial se cree por lo general que se reproducen por fisión binaria. Lo que la recombinación tiene lugar mantiene la integridad genética en lugar de mantener la diversidad. Sin embargo, hay estudios que muestran evidencia de recombinación en el ADN mitocondrial. Es evidente que las enzimas necesarias para la recombinación están presentes en células de mamífero. Además, la evidencia sugiere que las mitocondrias animal puede someterse a recombinación. Los datos son un poco más controversial en los seres humanos, aunque existe evidencia indirecta de la recombinación. Si no se produce la recombinación, toda la secuencia de ADN mitocondrial representa un único haplotipo, que lo hace útil para el estudio de la historia de la evolución de las poblaciones.

    Los estudios genéticos de población

    La casi ausencia de recombinación genética en el ADN mitocondrial hace que sea una fuente de información útil para los científicos que participan en la genética de poblaciones y la biología evolutiva. Debido a que todo el ADN mitocondrial se hereda como una sola unidad, o haplotipo, las relaciones entre el ADN mitocondrial de diferentes individuos se pueden representar como un árbol de genes. Los patrones de estos árboles de genes pueden ser utilizados para inferir la historia evolutiva de las poblaciones. El ejemplo clásico de esto es en la genética evolutiva humanos, donde el reloj molecular se puede utilizar para proporcionar una fecha reciente para la víspera mitocondrial. Esto se interpreta a menudo como un fuerte apoyo a una reciente expansión de los humanos modernos fuera de África. Otro ejemplo humano es la secuenciación de ADN mitocondrial de los huesos de Neandertal. La distancia relativamente grande evolutiva entre las secuencias de ADN mitocondrial de neandertales y los humanos que viven se ha interpretado como evidencia de la falta de cruce entre neandertales y los humanos anatómicamente modernos.

    Sin embargo, el ADN mitocondrial refleja la historia de las mujeres solamente en una población y por lo tanto puede no representar la historia de la población como un todo. Esto puede ser parcialmente superada por el uso de las secuencias genéticas paternas, tales como la región no recombinante del cromosoma. En un sentido más amplio, sólo los estudios que también incluyen ADN nuclear pueden proporcionar una historia de la evolución integral de una población.

    Disfunción y la enfermedad

    Las enfermedades mitocondriales

    Los daños y la disfunción posterior en las mitocondrias es un factor importante en una amplia gama de enfermedades humanas debido a su influencia en el metabolismo celular. Los trastornos mitocondriales a menudo se presentan como trastornos neurológicos, pero puede manifestarse como miopatía, la diabetes, endocrinopatía múltiple, o una variedad de otras manifestaciones sistémicas. Enfermedades causadas por la mutación en el ADNmt incluyen el síndrome de Kearns-Sayre, síndrome de MELAS, y neuropatía óptica hereditaria de Leber. En la gran mayoría de los casos, estas enfermedades son transmitidas por una hembra a sus hijos, como el cigoto deriva su mitocondrias y por lo tanto su ADNmt a partir del óvulo. Enfermedades tales como el síndrome de Kearns-Sayre, síndrome de Pearson, y oftalmoplejía externa progresiva se cree que es debido a reordenamientos de ADNmt a gran escala, mientras que otras enfermedades tales como el síndrome de MELAS, la neuropatía óptica hereditaria de Leber, la epilepsia mioclónica con fibras rojas rasgadas, y otros son debido a mutaciones en el ADNmt.

    En otras enfermedades, defectos en los genes nucleares conducen a la disfunción de las proteínas mitocondriales. Este es el caso en la ataxia de Friedreich, paraplejia espástica hereditaria, y la enfermedad de Wilson. Estas enfermedades se heredan en una relación de dominación, que se aplica a la mayoría de las enfermedades genéticas. Una variedad de trastornos puede ser causada por mutaciones nucleares de enzimas de fosforilación oxidativa, tales como la deficiencia de coenzima Q10 y el síndrome de Barth. Influencias ambientales pueden interactuar con predisposiciones hereditarias y causar la enfermedad mitocondrial. Por ejemplo, puede haber un vínculo entre la exposición a plaguicidas y el inicio más tardío de la enfermedad de Parkinson.

    Otras patologías con etiología que involucran disfunción mitocondrial incluyen la esquizofrenia, el trastorno bipolar, la demencia, la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, epilepsia, apoplejía, enfermedad cardiovascular, la retinitis pigmentosa, y la diabetes mellitus. Un hilo común cree que vincular estas enfermedades aparentemente no relacionadas es el daño celular que causa el estrés oxidativo. ¿Cómo funciona exactamente la disfunción mitocondrial encaja en la etiología de estas patologías está todavía por dilucidar.

    El estrés oxidativo mitocondrias mediada juega un papel en la miocardiopatía en diabéticos tipo 2. El aumento de suministro de ácido graso para el corazón aumenta la captación de ácidos grasos por los cardiomiocitos, lo que resulta en un aumento de la oxidación de ácidos grasos en estas células. Este proceso aumenta los equivalentes reductores disponibles para la cadena de transporte de electrones de las mitocondrias, en última instancia, aumentar la producción de especies reactivas del oxígeno. ROS aumenta proteínas desacoplantes y potencian la pérdida de protones a través de la transponedor de nucleótidos de adenina, la combinación de la que desacopla la mitocondria. Desacoplamiento luego aumenta el consumo de oxígeno por las mitocondrias, lo que agrava el aumento de oxiation ácidos grasos. Esto crea un círculo vicioso de desacoplamiento, por otro lado, a pesar de que aumenta el consumo de oxígeno, la síntesis de ATP no aumenta proporcionalmente debido a que la mitocondria está desacoplado. Disponibilidad Menos ATP en última instancia se traduce en un déficit de energía se presenta como una menor eficiencia cardiaca y disfunción contráctil. Para agravar el problema, la liberación de calcio del retículo sarcoplásmico deterioro mitocondrial y reduce la recaptación de límites niveles citosólicos pico del ion de señalización importante durante la contracción muscular. La concentración de calcio intra-mitocondrial disminuido aumenta la activación deshidrogenasa y la síntesis de ATP. Así que además de la síntesis de ATP menor debido a la oxidación de ácidos grasos, la síntesis de ATP se ve afectada por la mala señalización de calcio, así, causando problemas cardiacos para los diabéticos.

    Las posibles relaciones con el envejecimiento

    Dado el papel de las mitocondrias como potencia de la célula, puede haber alguna fuga de los electrones de alta energía de la cadena respiratoria para formar especies reactivas del oxígeno. Esto se cree que resulta en estrés oxidativo significativo en la mitocondria con altas tasas de mutación del ADN mitocondrial. Enlaces hipotética entre el envejecimiento y el estrés oxidativo no son nuevos y se propusieron más de 60 años, que más tarde se perfeccionó en la teoría mitocondrial de radicales libres del envejecimiento. Se cree que un círculo vicioso que se produzca, ya que el estrés oxidativo conduce a mutaciones del ADN mitocondrial, lo que puede conducir a anormalidades enzimáticas y más estrés oxidativo. Sin embargo, se estimaron las últimas mediciones de la tasa de acumulación de mutación observada en el ADN mitocondrial ser 1 mutación cada 7.884 años, de acuerdo con otras estimaciones de las tasas de mutación de ADN autosómico

    Un número de cambios puede ocurrir a las mitocondrias durante el proceso de envejecimiento. Los tejidos de los pacientes de edad avanzada muestran una disminución de la actividad enzimática de las proteínas de la cadena respiratoria. Sin embargo, el ADNmt mutado se puede encontrar solamente en aproximadamente el 0,2% de las células muy viejos. Las grandes deleciones en el genoma mitocondrial se han planteado la hipótesis de conducir a altos niveles de estrés oxidativo y la muerte neuronal en la enfermedad de Parkinson. Sin embargo, existe un gran debate sobre si los cambios mitocondriales son causas del envejecimiento o simplemente las características de envejecimiento. Un estudio en ratones demostró una notable acorta la vida útil, pero sin aumento de las especies reactivas de oxígeno a pesar de aumentar las mutaciones del ADN mitocondrial. Sin embargo, se ha de señalar que el envejecimiento de los ratones no mutantes no parecen acumular un gran número de mutaciones en el ADN mitocondrial imponer una nube de duda sobre la implicación de las mutaciones del ADN mitocondrial en el envejecimiento "natural". Como resultado, las relaciones exactas entre las mitocondrias, el estrés oxidativo, y el envejecimiento aún no se han resuelto.

    En la cultura popular

    En Madeleine L'Engle's Un viento en la puerta, el Farandolae son criaturas de ficción que viven dentro de las mitocondrias, y hacer "bailes" circulares alrededor de sus "árboles de origen".

    En la novela japonesa Parasite Eve y los juegos manga y video asociados, varios personajes son capaces de manipular las energías contenidas en sus mitocondrias, lo que genera una amplia gama de efectos sobre los demás seres vivos.

    En la película de 2012 El legado de Bourne, las pastillas verdes tomadas por Aaron Cross contiene un virus, que se implanta en las células de los usuarios, el aumento de la producción mitocondrial.