La acetilcolina, Historia, Función, Síntesis y degradación, Receptores, Fármacos que actúan sobre el sistema colinérgico

La acetilcolina es un, catión poliatómico orgánica que actúa como un neurotransmisor en el sistema nervioso periférico y el sistema nervioso central en muchos organismos, incluyendo los seres humanos. Es un éster de ácido acético y colina, con la fórmula química CH3COO2N 3 y nombre sistemático 2-acetoxi-N, N, N-trimetiletanaminio.

La acetilcolina es uno de los muchos neurotransmisores en el sistema nervioso autónomo y es el único neurotransmisor utilizado en la división de motor del sistema nervioso somático. La acetilcolina es también el principal neurotransmisor en los ganglios autónomos.

En la neurotransmisión tejido cardiaco acetilcolina tiene un efecto inhibitorio, lo que disminuye la frecuencia cardíaca. Sin embargo, la acetilcolina también se comporta como un neurotransmisor excitatorio en las uniones neuromusculares en el músculo esquelético.

Historia

La acetilcolina se identificó por primera vez en 1914 por Henry Hallett Dale por sus acciones en el tejido del corazón. Se confirmó como un neurotransmisor de Otto Loewi, que inicialmente le dio el nombre Vagusstoff porque fue dado de alta del nervio vago. Ambos recibieron el Premio Nobel 1936 de Fisiología o Medicina por su trabajo. Acetilcolina fue también el primero neurotransmisor ser identificado.

Función

La acetilcolina tiene funciones tanto en el sistema nervioso periférico y en el sistema nervioso central como un neuromodulador. Sus receptores tienen muy altas constantes de unión.

En el sistema nervioso periférico, la acetilcolina activa los músculos, y es un importante neurotransmisor en el sistema nervioso autónomo.

En el sistema nervioso central, la acetilcolina y las neuronas asociadas forman un sistema neurotransmisor, el sistema colinérgico, que tiende a causar acciones anti-excitatorios.

En el sistema nervioso periférico

En el sistema nervioso periférico, la acetilcolina activa los músculos, y es un importante neurotransmisor en el sistema nervioso autónomo. Cuando la acetilcolina se une a los receptores de acetilcolina en las fibras del músculo esquelético, que abre los canales de sodio activados por ligando en la membrana celular. Los iones de sodio y luego entran en la célula muscular, iniciar una secuencia de pasos que finalmente producen la contracción del músculo. Aunque la acetilcolina induce la contracción del músculo esquelético, que actúa a través de un tipo diferente de receptor para inhibir la contracción de las fibras musculares cardíacas.

En el sistema nervioso autónomo, la acetilcolina se libera en los siguientes sitios:

  • todas las neuronas pre y post-ganglionares parasimpáticas
  • todas las neuronas simpáticas preganglionares

    • fibras simpáticas preganglionares a médula suprarrenal, el ganglio simpático modificado; sobre la estimulación por la acetilcolina, la médula suprarrenal libera adrenalina y noradrenalina

  • algunas fibras simpáticas posganglionares

    • neuronas sudomotoras en las glándulas sudoríparas.

En el sistema nervioso central

En el sistema nervioso central, la ACh tiene una variedad de efectos como un neuromodulador en la plasticidad, la excitación y la recompensa. ACH tiene un papel importante en la mejora de las percepciones sensoriales, cuando nos despertamos y en el mantenimiento de la atención.

El daño al sistema colinérgico en el cerebro se ha demostrado que ser plausiblemente asociado con los déficits de memoria asociados con la enfermedad de Alzheimer. ACh También se ha demostrado para promover el sueño REM.

 Pathways

Hay tres vías de ACh en el SNC.

  • Pons al tálamo y corteza
  • Núcleo magnocelular cerebro anterior a la corteza
  • Septohipocámpico

 Estructura

La acetilcolina y las neuronas asociadas forman un sistema neurotransmisor, el sistema colinérgico del tronco cerebral y del cerebro anterior basal que proyecta axones a muchas áreas del cerebro. En el tronco cerebral que se origina en el núcleo pedunculopontino y el núcleo tegmental laterodorsal conocidos colectivamente como el área tegmental mesopontinos o complejo pontomesencephalotegmental. En el cerebro anterior basal, se origina en el núcleo basal de Meynert óptica y núcleo septal medial:

  • El complejo pontomesencephalotegmental actúa principalmente sobre los receptores M1 en el tronco cerebral, los núcleos profundos del cerebelo, núcleos del puente, locus coeruleus, núcleo del rafe, el núcleo reticular lateral y la oliva inferior. También proyecta hacia el tálamo, tectum, los ganglios basales y el prosencéfalo basal.
  • Núcleo basal de Meynert óptica actúa principalmente sobre los receptores M1 en el neocórtex.
  • Núcleo septal medial actúa principalmente sobre los receptores M1 en el hipocampo y el neocórtex.

Además, la ACh actúa como un importante transmisor "interna" en el cuerpo estriado, que es parte de los ganglios basales. Es liberado por las interneuronas colinérgicas. En los seres humanos, primates no humanos y roedores, estas interneuronas responden a los estímulos ambientales sobresalientes con respuestas estereotipadas que están temporalmente alineados con las respuestas de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra.

 La excitabilidad plasticidad y la inhibición

La acetilcolina también tiene otros efectos sobre las neuronas. Un efecto es causar una despolarización lenta mediante el bloqueo de un K tónicamente activa actual, lo que aumenta la excitabilidad neuronal. Alternativamente, la acetilcolina puede activar conductancias catiónicas no específicos para excitar directamente las neuronas. Un efecto sobre los receptores de ACh muscarínicos M4-postsinápticos es abrir hacia adentro rectificador canal de iones de potasio y la inhibición de la causa. La influencia de la acetilcolina sobre los tipos específicos de neuronas puede depender de la duración de la estimulación colinérgica. Por ejemplo, la exposición transitoria a la acetilcolina puede inhibir las neuronas piramidales corticales a través de los receptores muscarínicos M1 tipo que están vinculados a las subunidades alfa de G-proteína Gq-tipo. Activación de los receptores M1 puede inducir la liberación de calcio intracelular de las tiendas, las cuales activan una conductancia de potasio activados por calcio que inhibe el disparo de las neuronas piramidales. Por otra parte, la activación del receptor tónico M1 es fuertemente excitatorio. Por lo tanto, la ACh que actúa en un tipo de receptor puede tener múltiples efectos en la misma neurona postsináptica, dependiendo de la duración de la activación del receptor. Recientes experimentos en comportarse animales han demostrado que las neuronas corticales de hecho experimentan ambos cambios transitorios y persistente en los niveles de acetilcolina locales durante comportamientos señal de detección.

En la corteza cerebral, tónico ACh inhibe la capa 4 neuronas espinosas medias, los principales objetivos de los insumos talamocorticales mientras emocionantes células piramidales de las capas 2/3 y la capa 5. Este sistema elimina débiles entradas sensoriales en la capa 4 y amplifica las entradas que llegan a las capas 2/3 y la capa L5 microcircuitos excitatorios. Como resultado, estos efectos capa-específicos de ACh pueden funcionar para mejorar la relación de ruido de la señal de procesamiento cortical. Al mismo tiempo, la acetilcolina actúa a través de receptores nicotínicos para excitar ciertos grupos de interneuronas inhibidoras en la corteza, que amortiguan más abajo en la actividad cortical.

Papel en la toma de decisiones

Una función bien sustentado de la acetilcolina en la corteza se incrementa la capacidad de respuesta a los estímulos sensoriales, una forma de atención. Se han encontrado aumentos fásicos de ACh durante visual, auditiva y presentaciones de los estímulos somatosensoriales para aumentar la tasa de disparo de las neuronas en los correspondientes cortezas sensoriales primarias. Cuando se lesionaron las neuronas colinérgicas en el prosencéfalo basal, la capacidad de los animales para detectar señales visuales era robusto y persistente deterioro. En ese mismo estudio, la capacidad de los animales de rechazar correctamente ensayos no objetivo no se vio afectada, más el apoyo a la interpretación de que fásica ACh facilita la capacidad de respuesta a los estímulos. En cuanto a efectos de ACh en las conexiones tálamo-corticales, un camino conocido de la información sensorial, en aplicación in vitro de agonista colinérgico carbacol para ratón corteza auditiva mayor actividad tálamo-cortical. Además, Gil et al. aplicado un agonista colinérgico diferente, la nicotina, y se encontró que la actividad se ha mejorado en las sinapsis thalamocortical. Este hallazgo ofrece más evidencia de un papel de facilitación de ACh en la transmisión de la información sensorial desde el tálamo a regiones selectivas de la corteza.

Una función adicional sugerido de acetilcolina en la corteza es la supresión de la transmisión de la información cortical. Gil et al. aplicado la muscarina agonista colinérgico a capas neocorticales y encontraron que excitatorios potenciales post-sinápticas entre las sinapsis intracortical estaban deprimidos. In vitro aplicación del agonista colinérgico carbacol para ratón corteza auditiva suprime la actividad cortical también. La grabación óptica con un colorante sensible al voltaje en rodajas corticales de rata visuales demostró una supresión significativa en la propagación de la excitación intracortical en presencia de ACh.

Algunas formas de aprendizaje y la plasticidad en la corteza parecen depender de la presencia de la acetilcolina. Oso et al. encontró que la reasignación sináptica típica en corteza estriada que se produce durante la privación monocular se reduce cuando hay un agotamiento de las proyecciones colinérgicas a esa región de la corteza. Kilgard et al. se ha encontrado que la estimulación repetida del cerebro anterior basal, una fuente primaria de ACh neuronas, emparejado con la presentación de un tono a una frecuencia específica, dio como resultado la reasignación de la corteza auditiva a un mejor procesamiento traje de ese tono. Baskerville et al. investigado el papel de ACh en la plasticidad dependiente de la experiencia por el agotamiento de entradas colinérgicas a la corteza barril de ratas. Los animales agotados colinérgicos tenían una cantidad significativamente reducida de plasticidad bigote-emparejamiento. Aparte de las áreas corticales, Crespo et al. se ha encontrado que la activación de los receptores nicotínicos y muscarínicos en el núcleo accumbens es necesaria para la adquisición de una tarea de apetito.

ACh ha sido implicado en la presentación de informes de incertidumbre esperada en el entorno basado tanto en las funciones propuestas mencionadas anteriormente y los resultados registrados mientras que los sujetos realizan una tarea cuing conductual. Diferencia de tiempo de reacción entre los ensayos correctamente con claves y ensayos incorrectamente con pautas, llama la validez señal, se encontró a variar inversamente con los niveles de ACh en primates con niveles alterados farmacológica y quirúrgica de ACh. El resultado también se encontró en los pacientes con enfermedad de Alzheimer y los fumadores después de consumo de nicotina. La covarianza inversa es consistente con la interpretación de ACh como que representa la incertidumbre esperada en el medio ambiente, más el apoyo a esta afirmación.

Síntesis y degradación

La acetilcolina se sintetiza en ciertas neuronas por la enzima colina acetiltransferasa a partir de compuestos de la colina y acetil-CoA. Las neuronas colinérgicas son capaces de producir la ACh. Un ejemplo de una zona colinérgica central es el núcleo Basilis de Meynert en el cerebro anterior basal.

La enzima acetilcolinesterasa convierte acetilcolina en el metabolitos inactivos colina y acetato. Esta enzima es abundante en la hendidura sináptica, y su papel en evacuar rápidamente la acetilcolina libre de la sinapsis es esencial para la función muscular adecuado. Ciertos neurotoxinas funcionan mediante la inhibición de la acetilcolinesterasa, lo que conduce a un exceso de acetilcolina en la unión neuromuscular, causando parálisis de los músculos necesarios para respirar y detener los latidos del corazón.

Receptores

Hay dos clases principales de receptores de acetilcolina, los receptores de acetilcolina nicotínicos y receptores de acetilcolina muscarínicos. Ellos llevan el nombre de los ligandos utilizados para activar los receptores.

Nicotínico

AChR nicotínicos son receptores ionotrópicos permeables a los iones sodio, potasio, y calcio. Ellos son estimulados por la nicotina y la acetilcolina. Son de dos tipos principales, tipo muscular y el tipo neuronal. El primero puede ser bloqueada selectivamente por curare y el segundo por hexametonio. El lugar principal de AChRs nicotínico es en placas musculares finales, los ganglios autónomos, y en el SNC.

 La miastenia gravis

La enfermedad miastenia grave, caracterizada por debilidad muscular y fatiga, se produce cuando el cuerpo produce inapropiada anticuerpos contra los receptores nicotínicos de acetilcolina, y por lo tanto inhibe la transmisión de la señal acetilcolina adecuada. Con el tiempo, la placa motora se destruye. Los fármacos que inhiben competitivamente la acetilcolinesterasa son eficaces en el tratamiento de este trastorno. Permiten lanzado acetilcolina endógena más tiempo para interactuar con su receptor correspondiente antes de ser inactivado por la acetilcolinesterasa en la brecha de la salida.

Muscarínico

Los receptores muscarínicos son metabotrópicos, y afectan a las neuronas durante un período de tiempo más largo. Ellos son estimulados por la muscarina y la acetilcolina, y bloqueados por la atropina. Los receptores muscarínicos se encuentran tanto en el sistema nervioso central y el sistema nervioso periférico, en el corazón, pulmones, tracto GI superior y las glándulas sudoríparas. Extractos de la planta de belladona incluyen este compuesto, y el bloqueo de los AChRs muscarínicos aumenta tamaño de la pupila, como se usa para la atracción de muchas culturas europeas en el pasado. Ahora, ACh veces se utiliza durante la cirugía de cataratas para producir una rápida contracción de la pupila. Debe ser administrado vía intraocular debido a la colinesterasa córnea metaboliza administrada tópicamente ACh antes de que pueda difundirse en el ojo. Se vende con el nombre comercial Miochol-E. Drogas similares se usan para inducir midriasis, en la reanimación cardiopulmonar y muchas otras situaciones.

Fármacos que actúan sobre el sistema colinérgico

El bloqueo, lo que dificulta o imitando la acción de la acetilcolina tiene muchos usos en la medicina. Fármacos que actúan sobre el sistema de acetilcolina son agonistas a los receptores, estimulando el sistema, o antagonistas de, la inhibición de ella.

ACh agonistas/antagonistas de los receptores

Agonistas y antagonistas de los receptores de acetilcolina o bien pueden tener un efecto directamente sobre los receptores o ejercer sus efectos indirectamente, por ejemplo, al afectar a la enzima acetilcolinesterasa, que degrada el ligando del receptor. Los agonistas aumentan el nivel de activación de los receptores, antagonistas de la reducen.

 Trastornos asociados

Agonistas del receptor ACh se utilizan para tratar la miastenia grave y la enfermedad de Alzheimer.

 La enfermedad de Alzheimer

Desde A42 AChR se reducen en la enfermedad de Alzheimer, medicamentos que inhiben la acetilcolinesterasa, por ejemplo, bromhidrato de galantamina, se utilizan comúnmente en el tratamiento.

 Acción directa

Estos son fármacos que imitan la acetilcolina sobre el receptor. En dosis bajas, que estimulan los receptores, en la escuela se adormecen ellos debido al bloqueo de despolarización.

La mayoría indirectos acción agonistas de los receptores ACh funcionan mediante la inhibición de la enzima acetilcolinesterasa. La acumulación resultante de la acetilcolina provoca una estimulación continua de los músculos, las glándulas y el sistema nervioso central.

Son ejemplos de inhibidores de la enzima, y aumentan la acción de la acetilcolina al retrasar su degradación, y algunos han sido utilizados como agentes nerviosos o pesticidas. En la práctica clínica, se administran para invertir la acción de los relajantes musculares, para tratar la miastenia gravis, y para tratar los síntomas de la enfermedad de Alzheimer.

 Reversible

Las siguientes sustancias inhiben reversiblemente la enzima acetilcolinesterasa, aumentando con ello los niveles de acetilcolina.

  • Muchos medicamentos en la enfermedad de Alzheimer

    • Donepezil
    • La galantamina
    • Rivastigmina
    • Tacrina

  • Edrophonium
  • La neostigmina
  • La fisostigmina
  • Piridostigmina
  • Insecticidas de carbamato
  • Huperzina A

 Irreversible

Inhibición semi-permanentemente la enzima acetilcolinesterasa.

  • Ecotiofato
  • Isofluorophate
  • Los insecticidas organofosforados
  • Agentes nerviosos que contienen organofosforados

Las víctimas de los agentes nerviosos organofosforados que contienen comúnmente mueren de asfixia, ya que no se pueden relajar su diafragma.

 La reactivación de la acetilcolinesterasa

  • Pralidoxime

Antagonistas de los receptores ACh

 Agentes antimuscarínicos

  • Atropina
  • Ipratropio
  • La escopolamina
  • El tiotropio
  • La difenhidramina

 Bloqueadores ganglionares

  • Mecamilamina
  • Hexametonio
  • Trimetafan
  • Bupropion
  • El dextrometorfano

 Inhibidores de la síntesis bloqueadores neuromusculares

  • Compuestos mercuriales orgánicos, tales como el metilmercurio, tienen una alta afinidad por los grupos sulfhidrilo, que causa la disfunción de la enzima colina acetiltransferasa. Esta inhibición puede conducir a la deficiencia de acetilcolina, y puede tener consecuencias sobre la función motora.

 Inhibidores de la versión

  • Botulínica actúa al suprimir la liberación de acetilcolina, donde el veneno de una araña viuda negro tiene el efecto contrario. La inhibición de ACh causa parálisis. Cuando mordido por una araña viuda negro, uno experimenta el despilfarro de los suministros de ACh y los músculos comienzan a contraerse. Siempre y cuando la oferta se agota se produce parálisis.

 Otros/Sin categoría/unknown

  • Surugatoxin

 

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