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Ciclofosfamida, también conocido como cytophosphane, es un agente alquilante mostaza de nitrógeno, de entre el grupo oxazophorines.

Un agente alquilante añade un grupo alquilo a ADN. Se une el grupo alquilo a la base guanina del ADN, en el número 7 átomo de nitrógeno del anillo de imidazol.

Se utiliza para tratar el cáncer y los trastornos autoinmunes. Un profármaco, que se convierte en el hígado en formas activas que tienen actividad quimioterapéutica.

La ciclofosfamida tiene efectos adversos graves y potencialmente mortales, como la leucemia mieloide aguda, cáncer de vejiga, y la infertilidad permanente, especialmente en dosis más altas. Respecto a las enfermedades autoinmunes, los médicos a menudo sustituyen metotrexato menos tóxicos o azatioprina después de una crisis aguda.

Utiliza

La ciclofosfamida se usa para tratar el cáncer y enfermedades inmunes.

Cáncer

El principal uso de la ciclofosfamida es con otros agentes de quimioterapia en el tratamiento de los linfomas, algunas formas de cáncer de cerebro, leucemia y algunos tumores sólidos. Se trata de un medicamento de quimioterapia que trabaja mediante la inducción de la muerte de ciertas células T.

Un estudio de 2004 mostró las acciones biológicas de ciclofosfamida son dependientes de la dosis. En dosis más altas, se asocia con un aumento de la citotoxicidad y la inmunosupresión, mientras que, en dosis continuas bajas, que muestra inmunoestimulante y propiedades antiangiogénicas. Un estudio de 2009 de 17 pacientes con cáncer de próstata metastásico hormono-resistente docetaxel mostró una disminución del antígeno específico de la próstata en 9 de los 17 pacientes. La mediana de supervivencia fue de 24 meses para todo el grupo, y 60 meses para aquellos con una respuesta del PSA. El estudio llegó a la conclusión de dosis bajas de ciclofosfamida "podría ser una alternativa viable" tratamiento para MHRPC docetaxel y resistente "es un candidato interesante para las terapias de combinación, por ejemplo, la inmunoterapia, los inhibidores de la tirosina quinasa, y antiangiogenisis."

Las enfermedades autoinmunes

La ciclofosfamida también disminuye la respuesta del sistema inmune a varias enfermedades y condiciones. Por lo tanto, se ha utilizado en las enfermedades autoinmunes donde la enfermedad, fármacos antirreumáticos modificadores han sido ineficaces. Por ejemplo, el lupus eritematoso sistémico con nefritis lúpica severa puede responder a la ciclofosfamida pulsada. La ciclofosfamida también se utiliza para tratar la enfermedad de cambio mínimo, la artritis reumatoide, granulomatosis de Wegener, y la esclerosis múltiple.

La farmacocinética/farmacodinámica

La ciclofosfamida es convertido por enzimas oxidasas de función mixta en el hígado a los metabolitos activos. El principal metabolito activo es 4-hidroxiciclofosfamida, que existe en equilibrio con su tautómero, aldofosfamida. La mayoría de las aldofosfamida se oxida por la enzima aldehído deshidrogenasa hacer carboxyphosphamide. Una pequeña proporción de aldofosfamida se convierte en mostaza de fosforamida y acroleína. La acroleína es tóxico para el epitelio de la vejiga y puede conducir a la cistitis hemorrágica. Esto se puede evitar mediante el uso de la hidratación agresiva y/o mesna.

La ciclofosfamida induce efectos inmunomoduladores beneficiosos en inmunoterapia adaptativa. Mecanismos sugeridos incluyen:

  • Eliminación de las células T reguladoras en huéspedes ingenuas y con tumores
  • La inducción de factores de crecimiento de células T, tales como los IFN tipo I, y/o
  • Enhanced injerto adoptiva transferidos, las células T efectoras tumor que reaccionan con la creación de un espacio de nicho inmunológico.
  • Por lo tanto, ciclofosfamida preacondicionamiento de los ejércitos receptores se ha utilizado para mejorar la inmunidad en nave ejércitos, y para mejorar los regímenes de células T adoptivos inmunoterapia, así como las estrategias de vacunación activa, la inducción de inmunidad antitumoral objetiva.

    Mecanismo de acción

    El principal efecto de la ciclofosfamida se debe a su mostaza fosforamida metabolito. Este metabolito se forma sólo en las células que tienen bajos niveles de ALDH.

    DNA formas mostaza fosforamida reticula entre y dentro de las hebras de ADN en guanina N-7 posiciones. Esta acción es irreversible y lleva a la muerte celular.

    Ciclofosfamida tiene relativamente poca toxicidad de la quimioterapia típica como ALDH están presentes en concentraciones relativamente grandes en las células madre de la médula ósea, el hígado y el epitelio intestinal. ALDH proteger estos tejidos en proliferación activa contra los efectos tóxicos de la mostaza phosphoramide y acroleína convirtiendo aldofosfamida a carboxyphosphamide que no dan lugar a los metabolitos tóxicos phosphoramide mostaza y acroleína.

    Efectos secundarios

    Las reacciones adversas incluyen náuseas inducidos por quimioterapia y vómitos, depresión de la médula ósea, dolor de estómago, cistitis hemorrágica, diarrea, oscurecimiento de la piel/uñas, alopecia o adelgazamiento del cabello, cambios en el color y la textura del cabello, y el letargo. Cistitis hemorrágica es una complicación frecuente, pero esto se impide por la ingesta adecuada de líquidos y mesna, un donante sulfhidrilo que se une acroleína.

    La ciclofosfamida es en sí cancerígenos, que puede causar el carcinoma de células transicionales de vejiga como una complicación a largo plazo. Puede disminuir la capacidad del cuerpo para combatir infecciones. Puede causar esterilidad temporal o permanente. Un posible efecto secundario grave es la leucemia mieloide aguda, referido como LMA secundaria, debido a que se produzca secundaria a la enfermedad primaria que se está tratando. El riesgo puede ser dependiente de la dosis y un número de otros factores, incluyendo la condición a tratar, otros agentes o modalidades de tratamiento utilizados, la intensidad del tratamiento y la duración del tratamiento. En algunos regímenes, es una ocurrencia muy rara. Por ejemplo, CMF-terapia para el cáncer de mama parece tener un riesgo AML de menos de 1/2000th, con algunos estudios que aún no encuentran un mayor riesgo en comparación con la población de referencia. Otros regímenes de tratamiento que implican dosis altas pueden llevar a riesgos de 1-2% o más, dependiendo de régimen. La inducción con ciclofosfamida AML, cuando sucede, por lo general se presentan algunos años después del tratamiento, con una incidencia pico alrededor de 3-9 años. Después de 9 años, el riesgo se ha reducido al nivel de la población normal. Cuando AML se produce, es a menudo precedida por una fase de síndrome mielodisplásico, antes de convertirse en leucemia aguda manifiesta. Leucemia de la inducción con ciclofosfamida a menudo implica la citogenética compleja, que lleva a un peor pronóstico de LMA de novo.

    Otros efectos secundarios incluyen:

    • hematuria macroscópica y microscópica,
    • disminución inusual del volumen de orina,
    • llagas en la boca,
    • cansancio o debilidad inusual,
    • dolor en las articulaciones,
    • fácil aparición de moretones/sangrado,
    • cicatrización lenta heridas existentes

    Historia

    Según ha informado O.M. Colvin en su estudio del desarrollo de la ciclofosfamida y sus aplicaciones clínicas, "mostaza fosforamida, uno de los principales metabolitos tóxicos de la ciclofosfamida, se sintetizó y se informó por Friedman y Seligman en 1954 ... Se ha postulado que la presencia del enlace de fosfato al átomo de nitrógeno podría inactivar la mostaza resto nitrógeno, pero el enlace de fosfato sería escindido en los cánceres gástricos y otros tumores que tenían un alto contenido de phosphamidase. Sin embargo, en estudios llevados a cabo después de la eficacia clínica de la ciclofosfamida fue demostrado, mostaza fosforamida resultó ser citotóxicos in vitro, pero para tener un bajo índice terapéutico in vivo ".

    La ciclofosfamida y el nitrógeno relacionada mostaza derivada agente alquilante ifosfamida fueron desarrollados por Norbert Brock y ASTA. Brock y su equipo sintetizaron y se proyectarán más de 1.000 compuestos oxazafosforina candidatos. Convirtieron la mostaza nitrogenada de base en una "forma de transporte" no tóxico. Esta forma de transporte era un profármaco, posteriormente se transporta de forma activa en las células cancerosas. Una vez en las células, el profármaco se convierte enzimáticamente en la forma activa, tóxico. Los primeros ensayos clínicos se publicaron a finales de la década de 1950.